IX因子帕多瓦(R338L)的過度活躍取決於VIIIa因子的活性

IX因子帕多瓦(R338L)的過度活躍取決於VIIIa因子的活性

JCI Insight (06/20/2019)卷 4,No.12。Samelson-Jones,本傑明J .; 芬恩,喬納森·D。 喬治·林賽A. 等。

高活性因子IX Padua變體(FIX-R338L)正在針對血友病B的患者進行多種腺相關病毒(AAV)載體肝定向基因治療試驗中進行評估。這種高比活度變體可能會減少載體的劑量與FIX-WT相比,具有降低的AAV相關肝毒性的潛力,同時仍具有臨床益處。 但是,由於該變體的過度活躍的生化機制尚不明確,因此存在與凝血失控和血栓形成並發症的可能性有關的安全性問題。 作者比較了FIX-WT和FIX-R338L變體的純化重組蛋白,以評估酶和凝血活性,活化,失活和輔因子依賴性的差異。 他們在純化蛋白和血漿系統中的研究結果表明,FIX-R338L和FIX-WT的分子調控相似,並證明FIX-R338L過度活躍源自與FVIIIa的增強相互作用,導致FX活化加速。 FVIIIa(相對於FIX-WT)增強的FIXa-R338L變構激活的功能,以獲得與此變體相關的功能,有助於減少基於AAV的臨床血友病B基因中潛在血栓並發症的安全性治療研究。

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