既存免疫對基於AAV5的基因治療的非臨床藥效學的影響

既存免疫對基於AAV5的基因治療的非臨床藥效學的影響

分子療法:方法與臨床開發 (06/14/19)卷 134,第440頁。 克里斯塔爾(Krystal)桑扎(Sandza); 珍妮弗·霍爾科姆; 等。

來自臨床前和臨床研究的數據表明,針對腺相關病毒(AAV)衣殼蛋白的預先存在的中和抗體可能會限制AAV介導的基因治療的療效。 研究人員使用具有不同劑量的中和抗AAV抗體和非抗體轉導抑製劑的食蟹猴,分析了單劑量的valoctocogene roxaparvovec(BMN 5,基於AAV270的基因治療載體,編碼缺失B結構域的人FVIII [FVIII-SQ])。 基於在基於細胞的測定法中確定的AA5總抗體(TAb)和/或可檢測到的AAV4轉導抑制(TI)的存在或不存在,實驗設計包括5個不同的組。 給所有動物輸注相同劑量的BMN 5(270 x 6.0 vg / kg)。 與非免疫對照相比,中和抗AAV1013抗體的存在與血漿FVIII-SQ Cmax降低約5%有關。 相反,相對於對照,僅非抗體轉導抑製劑的存在與FVIII-SQ Cmax的降低無關。 作者報告說,幾隻具有預先存在的中和AAV75抗體的動物的轉基因表達水平可與非免疫對照動物媲美。 由於樣本量小,無法獲得AAV5抗體水平和可檢測血漿FVIII-SQ的通用閾值。 臨床研究中的進一步評估將有助於確定是否存在AAV5抗體水平和治療功效的閾值。

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