在血友病A狗模型中對FVIII轉基因遞送進行長期隨訪後,AAV載體插入的頻率,位置和性質
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在血友病A狗模型中對FVIII轉基因遞送進行長期隨訪後,AAV載體插入的頻率,位置和性質

保羅·巴蒂1,方艾薇2,馬特奧·佛朗哥(Matteo Franco)3,艾琳·吉爾·法里納3莫美美1,洛里安·哈佩爾1,克里斯汀·霍夫1,大衛·赫爾伯特1,修道院·彭德1,索非亞Sardo Infirri1,安德魯·溫特伯恩4曼弗雷德·施密特(Manfred Schmidt)3 和David Lillicrap1

1女王大學病理學和分子醫學系,加拿大安大略省金斯頓。

2BioMarin Pharmaceutical,美國加利福尼亞州諾瓦托。

3GeneWerk GmbH,德國海德堡。

3女王大學動物護理服務,加拿大安大略省金斯頓。

關鍵數據點

左表顯示了該研究中包括的8隻狗的劑量,衣殼血清型,FVIII水平和整合位點(IS)的數量。 輸註十年後,2只動物中8隻的FVIII水平<1%,其他2.9只動物的FVIII水平為8.6%至6%。 使用兩種方法(靶標富集測序,TES和線性擴增介導的PCR,LAM-PCR)分析整合位點。 右圖顯示了每隻動物的IS相對分佈。

分析了來自每隻動物的2個肝部位的基因組DNA的載體-基因組整合。 整合形式(載體-基因組)佔4.6%,游離型形式(載體-載體)佔讀取計數的95.4%。 這些結果表明,表達載體在輸注後10年以上主要維持游離形式。

下表顯示了基於TES方法的10個最常見的整合位點(染色體,大小,基因和位置)。 基於這兩種測序方法,發現了最常見的整合位點 KCNIP2,CLIC2,ABCB1和F8 基因.

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