長期隨訪的血友病A狗模型中腺相關病毒載體持久性的表徵。
EAHAD第14屆年度大會摘要

長期隨訪的血友病A狗模型中腺相關病毒載體持久性的表徵。

巴蒂1,方芳2,佛朗哥(M. Franco)3,I。Gil-Farina3,C.‐R. 辛2,莫1,L。Harpell1,霍夫1,D。Hurlbut1,A。Pender1,A。溫特伯恩4,施密特3,D。Lillicrap1

1皇后大學病理學和分子醫學系,加拿大金斯敦

2BioMarin Pharmaceutical,諾瓦托,美國

3GeneWerk GmbH,德國海德堡

4女王大學動物護理服務,金斯敦,加拿大

關鍵數據點

肝內AAV-FVIII DNA分佈的差異

在這項研究中,用B結構域缺失的犬FVIII AAV構建體治療了8隻狗。 經過10.8年的中位隨訪後,在有反應的犬(n = 5.7)中觀察到穩定的平均FVIII水平為6%。 無論治療反應如何,在所有犬的肝臟中均檢測到AAV-FVIII DNA。 上圖顯示了來自多個肝臟樣品/區域的AAV-FVIII拷貝數。 無論研究的區域如何,有些狗表現出相似的AAV-FVIII拷貝數(例如ELI和FLO),而另一些狗(例如JUN)則表現出更大的變異。

整合事件主要發生在犬基因組的非編碼區
左表顯示了該研究中包括的8隻狗的劑量,最終FVIII水平和整合位點(IS)的數量(劑量欄中的顏色編碼代表AAV血清型,黃色= AAV2,粉紅色= AAV6,青色= AAV8。 * =無反應的狗)。 中位數整合頻率為9.55e-4 IS /細胞,其中大部分(93.8%)的IS發生在狗基因組的基因間區域。 最常見的整合位點(CIS)靠近KCNIP2,CLIC2,ABCB1,F8,胰凝乳蛋白酶原B1樣和白蛋白。 右圖顯示了每隻動物的IS相對分佈。 儘管在所有動物中發生整合事件,但在死後均未發現肝腫瘤。

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