长期随访的血友病狗模型中腺相关病毒载体持久性的表征

EAHAD第14届年度大会摘要

长期随访的血友病A狗模型中腺相关病毒载体持久性的表征。

巴蒂¹，方芳²，佛朗哥（M. Franco）³，I。Gil-Farina³，C.‐R. 辛²，莫¹，L。Harpell¹，C.霍夫¹，D。Hurlbut¹，A。Pender¹，A。温特伯恩⁴，施密特³，D。Lillicrap¹

¹皇后大学病理学和分子医学系，加拿大金斯敦

²BioMarin Pharmaceutical，诺瓦托，美国

³GeneWerk GmbH，德国海德堡

⁴女王大学动物护理服务，金斯敦，加拿大

关键数据点

肝内AAV-FVIII DNA分布的差异
整合事件主要发生在犬基因组的非编码区

在这项研究中，用B结构域缺失的犬FVIII AAV构建体治疗了8只狗。经过10.8年的中位随访，在有反应的犬（n = 5.7）中观察到稳定的平均FVIII水平为6％。无论治疗反应如何，在所有犬的肝脏中均检测到AAV-FVIII DNA。上图显示了来自多个肝脏样品/区域的AAV-FVIII拷贝数。不论研究的区域如何，有些狗表现出相似的AAV-FVIII拷贝数（例如ELI和FLO），而另一些狗（例如JUN）则表现出更明显的变异。

左表显示了该研究中包括的8只狗的剂量，最终FVIII水平和整合位点（IS）的数量（剂量栏中的颜色编码代表AAV血清型，黄色= AAV2，粉红色= AAV6，青色= AAV8。 * =无反应的狗）。中位数整合频率为9.55e-4 IS /细胞，其中大部分（93.8％）的IS发生在狗基因组的基因间区域。最常见的整合位点（CIS）靠近KCNIP2，CLIC2，ABCB1，F8，胰凝乳蛋白酶原B1样和白蛋白。右图显示了每只动物的IS相对分布。尽管在所有动物中都发生整合事件，但在死后未发现肝肿瘤。