长期随访的血友病A狗模型中腺相关病毒载体持久性的表征。
EAHAD第14届年度大会摘要

长期随访的血友病A狗模型中腺相关病毒载体持久性的表征。

巴蒂1,方芳2,佛朗哥(M. Franco)3,I。Gil-Farina3,C.‐R. 辛2,莫1,L。Harpell1,C.霍夫1,D。Hurlbut1,A。Pender1,A。温特伯恩4,施密特3,D。Lillicrap1

1皇后大学病理学和分子医学系,加拿大金斯敦

2BioMarin Pharmaceutical,诺瓦托,美国

3GeneWerk GmbH,德国海德堡

4女王大学动物护理服务,金斯敦,加拿大

关键数据点

肝内AAV-FVIII DNA分布的差异

在这项研究中,用B结构域缺失的犬FVIII AAV构建体治疗了8只狗。 经过10.8年的中位随访,在有反应的犬(n = 5.7)中观察到稳定的平均FVIII水平为6%。 无论治疗反应如何,在所有犬的肝脏中均检测到AAV-FVIII DNA。 上图显示了来自多个肝脏样品/区域的AAV-FVIII拷贝数。 不论研究的区域如何,有些狗表现出相似的AAV-FVIII拷贝数(例如ELI和FLO),而另一些狗(例如JUN)则表现出更明显的变异。

整合事件主要发生在犬基因组的非编码区
左表显示了该研究中包括的8只狗的剂量,最终FVIII水平和整合位点(IS)的数量(剂量栏中的颜色编码代表AAV血清型,黄色= AAV2,粉红色= AAV6,青色= AAV8。 * =无反应的狗)。 中位数整合频率为9.55e-4 IS /细胞,其中大部分(93.8%)的IS发生在狗基因组的基因间区域。 最常见的整合位点(CIS)靠近KCNIP2,CLIC2,ABCB1,F8,胰凝乳蛋白酶原B1样和白蛋白。 右图显示了每只动物的IS相对分布。 尽管在所有动物中都发生整合事件,但在死后未发现肝肿瘤。

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