新型腺相关病毒（AAV）基因治疗（FLT180a）在B型严重血友病（HB）患者中达到正常的FIX活动水平（B-AMAZE研究）

ISTH 2020虚拟大会的要点

基因治疗正在迅速成为血友病最有希望的治疗方法之一，因为目前的治疗方法需要从儿童早期开始终生注射或输液。因此，基因治疗教育可以在国际血栓与止血学会 (ISTH))，对于患者了解该治疗的过程和益处至关重要。

了解临床试验的安全性和有效性

基因治疗使用非致病性和复制缺陷病毒来编码血友病患者缺失的凝血因子。血友病的基因治疗使用 AAV 载体作为传递系统。像这样的载体具有进入细胞并向细胞核传递必要指令的天然能力，对于血友病患者来说，这会导致正常的凝血因子产生。

在 ISTH 2020 会议上发表的 B-AMAZE 研究是三项使用因子 IX 基因的研究之一，该基因经过修饰以提高转导效率。目标是确定单剂量 FLT180a 在成年血友病患者中的安全性和有效性。适应性试验设计允许临床试验团队确定载体的最佳剂量。该研究的一个重要排除标准是存在针对载体的中和抗体。

用于两名初始患者的剂量范围导致因子 IX 的表达水平略低于正常范围。添加预防性免疫抑制治疗有助于减少对载体的不良反应。

适应性试验设计允许研究人员控制研究中后续患者的剂量。这也让他们有机会衡量提供的免疫抑制剂的数量。因此，研究人员得出结论，使用适当剂量的单剂量 FLT180a 进行基因治疗可导致因子 IX 表达在正常范围内。

血友病教育的重要性

血友病教育教授患者及其家属基因治疗的好处，尤其是病毒载体基因治疗。基因治疗病毒载体可能被证明是关键长期治疗对于这种终生且可能致命的疾病。

基因治疗研究从 2020 年开始，这种治疗可能会让血友病患者停止因子替代治疗。此外，它表明出血表型校正是可能的。对于血友病患者来说，基因治疗可能会被证明是一种改变生活的治疗方法。

新型腺相关病毒（AAV）基因治疗（FLT180a）在B型严重血友病（HB）患者中达到正常的FIX活动水平（B-AMAZE研究）

评论摘要

乔丹^1,2，S。Shapiro3，M.Makris⁴，埃文斯（G. Evans）⁵，博伊斯⁶，K。会谈⁷，多兰⁸，U. Reiss⁹菲利普斯¹，A。Riddell1，MR Peralta1，M。Quaye²，E。Tuddenham1，J。Krop¹⁰，G。Short¹¹，S。Kar11，A.Smith11，A.Nathwani1，²

¹英国伦敦皇家免费医院NHS基金会信托人Katharine Dormandy血友病和血栓形成中心

²伦敦大学学院，伦敦，英国

³牛津血友病和血栓形成中心和牛津NIHR BRC，英国牛津

⁴谢菲尔德大学，英国谢菲尔德

⁵肯特和坎特伯雷医院，英国坎特伯雷

⁶英国南安普敦，南安普敦大学医院

⁷英国纽卡斯尔纽卡斯尔血友病综合护理中心

⁸盖伊和圣托马斯NHS基金会信托基金，英国伦敦

⁹美国，孟菲斯，圣裘德儿童研究医院

¹⁰Freeline，美国波士顿

¹¹Freeline，斯蒂夫尼奇，英国

该图总结了FLT180a矢量的组成（左图）和体外 AAVS3衣壳的转导效率（右图）。该载体由合理设计的人工合成人类肝衣壳蛋白（AAVS3），具有优化内含子的强效肝特异性启动子和FIX基因的密码子优化帕多瓦变体组成。在原代肝细胞培养中，AAVS3衣壳的转导效率比下一个最有效的衣壳AAV4高3倍。

FLT180a 1/2期研究的主要目标是评估该载体在中度至重度B型血友病且无肝病或抗AAVS3衣壳抗体的患者中的安全性和有效性。为了使FIX的目标表达水平达到70-150％，采用了适应性给药方案（右图），从2名患者开始，剂量最低为4.5 x 10¹¹ vg / kg并调整后续剂量以优化FIX表达，同时将血栓形成的风险降至最低。 3名患者已注入试验的最终剂量，即9.75 x 10¹¹ vg / kg，已达到正常范围内的FIX水平。