血友病A狗模型中AAV FVIII基因转移的长期载体基因组结果和免疫原性
ISTH 2020虚拟大会的要点

血友病A狗模型中AAV FVIII基因转移的长期载体基因组结果和免疫原性

保罗·巴蒂1,钟崇y2,石田贾斯汀2莫美美1,布里奇特·耶茨(Bridget Yates)2克里斯汀·布朗(Christine Brown)1,洛里安·哈佩尔1,修道院·彭德1克里斯·罗素(Chris B.Russell)2,索非亚Sardo Infirri1,理查德·托雷斯(Richard Torres)2,安德鲁·温特伯恩3,方艾薇2,大卫·利里卡普(David Lillicrap)1

1女王大学病理学和分子医学系,加拿大安大略省金斯顿。

2BioMarin Pharmaceutical,美国加利福尼亚州诺瓦托。

3女王大学动物护理服务,加拿大安大略省金斯顿。

关键数据点

在对治疗有反应的动物中,FVIII:C随时间变化无明显差异(n = 6)。

该图总结了注入有B结构域缺失的犬-FVIII AAV(AAV-cFVIII)的8只狗中的FVIII活性。 使用一步法(OSA)和发色法(CSA)在冷冻保存的血浆样品中测量FVIII活性,并以合并的犬正常血浆作为标准。 在对10只动物中的6只进行AAV-BDD-cFVIII单次输注后,> 8年,观察到持续稳定的肝源性FVIII表达。 该表比较了OSA和CSA的结果,表明了在人体研究中OSA的较高值。 在9-12年对6只有反应的狗的评估中,FVIII:C活性介于1.7%-8.6%(CSA)和4.4%-14.9%(OSA)之间。

代表性图显示了注入AAV2(黄色),AAV6(粉红色)和AAV8(绿色)的狗的中和抗体(NAb)的存在。 在未治疗的对照犬中未检测到基线衣壳中和抗体(n = 11)。 在治疗的动物中,未给药的衣壳观察到一些交叉反应,在任何测试的时间点都未观察到AAV5的显着反应。 尽管NAb滴度随时间下降,但在研究结束时仍保留大量的NAb活性,可能会阻止相同AAV血清型的重做。

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