IX因子帕多瓦(R338L)的过度活跃取决于VIIIa因子的活性

IX因子帕多瓦(R338L)的过度活跃取决于VIIIa因子的活性

JCI Insight (06/20/2019)卷 4,No.12。Samelson-Jones,本杰明J .; 芬恩,乔纳森·D。 乔治·林赛A. 等。

高活性因子IX Padua变体(FIX-R338L)正在针对血友病B的患者进行多种腺相关病毒(AAV)载体肝定向基因治疗试验中进行评估。这种高比活度变体可能会减少载体的剂量与FIX-WT相比,具有降低的AAV相关肝毒性的潜力,同时仍可提供临床益处。 但是,由于该变体过度活跃的生化机制尚不明确,因此存在与凝血失控和血栓形成并发症的可能性有关的安全性问题。 作者比较了FIX-WT和FIX-R338L变体的纯化重组蛋白,以评估酶和凝血活性,活化,失活和辅因子依赖性的差异。 他们在纯化蛋白和基于血浆的系统中的研究结果表明,FIX-R338L和FIX-WT的分子调控相似,并证明FIX-R338L过度活跃源自与FVIIIa的增强相互作用,导致FX活化加速。 FVIIIa(相对于FIX-WT)增强的FIXa-R338L变构激活的功能,以获得与此变体相关的功能,有助于减少基于AAV的临床血友病B基因中潜在血栓并发症的安全性治疗研究。

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