既存免疫对基于AAV5的基因治疗的非临床药效学的影响

既存免疫对基于AAV5的基因治疗的非临床药效学的影响

分子疗法:方法与临床开发 (06/14/19)卷 134,第440页。 克里斯塔尔(Krystal)桑扎(Sandza); 珍妮弗·霍尔科姆; 等。

来自临床前和临床研究的数据表明,针对腺相关病毒(AAV)衣壳蛋白的预先存在的中和抗体可能会限制AAV介导的基因治疗的疗效。 研究人员使用了具有不同剂量的中和抗AAV抗体和非抗体转导抑制剂的食蟹猴,研究人员在用单剂量的valoctocogene roxaparvovec(BMN 5,基于AAV270的基因治疗载体,编码缺失B结构域的人FVIII [FVIII-SQ])。 基于在基于细胞的测定法中确定的AA5总抗体(TAb)和/或可检测到的AAV4转导抑制(TI)的存在或不存在,实验设计包括5个不同的组。 所有动物均注入相同剂量的BMN 5(270 x 6.0 vg / kg)。 与非免疫对照相比,中和抗AAV1013抗体的存在与血浆FVIII-SQ Cmax降低约5%有关。 相反,相对于对照,仅非抗体转导抑制剂的存在与FVIII-SQ Cmax的降低无关。 作者报告说,几只具有中和性AAV75抗体的动物的转基因表达水平可与非免疫对照动物媲美。 由于样本量小,无法获得AAV5抗体水平和可检测血浆FVIII-SQ的通用阈值。 临床研究中的进一步评估将有助于确定是否存在AAV5抗体水平和治疗功效的阈值。

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