Tác động của miễn dịch hiện có đối với dược lực học lâm sàng của liệu pháp gen dựa trên AAV5

Tác động của miễn dịch hiện có đối với dược lực học lâm sàng của liệu pháp gen dựa trên AAV5

Liệu pháp phân tử: Phương pháp & Phát triển lâm sàng (06/14/19) Tập. 134, P. 440. Dài, Brian R.; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Dữ liệu từ các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã chỉ ra rằng các kháng thể trung hòa có sẵn với các protein capsid liên quan đến virus adeno (AAV) có thể hạn chế hiệu quả điều trị của liệu pháp gen qua trung gian AAV. Sử dụng khỉ cynomolgus với các mức độ khác nhau của liều kháng thể trung hòa kháng AAV và các chất ức chế tải nạp không kháng thể, các nhà nghiên cứu đã phân tích dược lực học của chuyển gen qua trung gian AAV5 và biểu hiện gen chuyển FVIII sau khi điều trị bằng một liều duy nhất của valoctoc Vectơ trị liệu gen dựa trên AAV270 mã hóa FVIII [FVIII-SQ] của con người đã xóa B-domain. Thiết kế thí nghiệm bao gồm 5 nhóm khỉ khác nhau dựa trên sự hiện diện hoặc vắng mặt của kháng thể tổng số AA4 (TAb) và / hoặc ức chế tải nạp AAV5 có thể phát hiện (TI) được xác định trong xét nghiệm dựa trên tế bào. Tất cả các động vật được truyền với cùng một liều BMN 5 (270 x 6.0 vg / kg). Sự hiện diện của kháng thể trung hòa kháng AAV1013 có liên quan đến việc giảm khoảng 5% FVIII-SQ Cmax trong huyết tương so với các biện pháp kiểm soát không miễn dịch. Ngược lại, sự hiện diện của các chất ức chế tải nạp không kháng thể không liên quan đến việc giảm FVIII-SQ Cmax so với nhóm chứng. Các tác giả đã báo cáo rằng một số động vật có kháng thể AAV75 trung hòa có sẵn có mức độ biểu hiện gen chuyển tương đương với động vật kiểm soát không miễn dịch. Do kích thước mẫu nhỏ, không thể đạt được ngưỡng tổng quát cho nồng độ kháng thể AAV5 và FVIII-SQ huyết tương có thể phát hiện được. Đánh giá thêm trong các nghiên cứu lâm sàng sẽ giúp xác định xem có ngưỡng nào cho nồng độ kháng thể AAV5 và hiệu quả điều trị hay không.

Web Link