Tăng động của yếu tố IX Padua (R338L) phụ thuộc vào hoạt động của yếu tố đồng yếu tố VIIIa

Tăng động của yếu tố IX Padua (R338L) phụ thuộc vào hoạt động của yếu tố đồng yếu tố VIIIa

Cái nhìn sâu sắc của JCI (06/20/2019) Tập. 4, số 12. Samelson-Jones, Benjamin J.; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A.; et al.

Biến thể IX Padua của yếu tố siêu hoạt động (FIX-R338L) đang được đánh giá trong nhiều thử nghiệm điều trị gen hướng gan do virus adeno liên quan đến virus (AAV) cho bệnh nhân mắc bệnh Hemophilia B. Biến thể hoạt động đặc hiệu cao này có thể cho phép giảm liều vec tơ liên quan đến FIX-WT và giảm khả năng nhiễm độc gan liên quan đến AAV, trong khi vẫn mang lại lợi ích lâm sàng. Tuy nhiên, do cơ chế sinh hóa của tính hiếu động của biến thể này không được xác định rõ, nên có những câu hỏi an toàn liên quan đến đông máu không được kiểm soát và khả năng biến chứng huyết khối. Các tác giả đã so sánh protein tái tổ hợp tinh khiết của các biến thể FIX-WT và FIX-R338L để đánh giá sự khác biệt trong hoạt động của enzyme và đông máu, kích hoạt, bất hoạt và phụ thuộc đồng yếu tố. Kết quả của họ từ các nghiên cứu trong các hệ thống tinh khiết protein và huyết tương cho thấy sự điều hòa phân tử tương tự của FIX-R338L và FIX-WT, và chứng minh rằng tính hiếu động của FIX-R338L xuất phát từ sự tương tác tăng cường với FVIIIa dẫn đến kích hoạt FX tăng tốc. Cơ chế tăng cường kích hoạt allosteric của FIXa-R338L bởi FVIIIa (liên quan đến FIX-WT) cho chức năng tăng liên quan đến biến thể này giúp giảm bớt những lo ngại về an toàn của các biến chứng huyết khối tiềm tàng trong bối cảnh gen B bệnh Hemophilia dựa trên AAV nghiên cứu trị liệu.

Web Link