Liệu pháp gen Adeno Associated Virus (AAV) mới lạ (FLT180a) Đạt được mức độ hoạt động FIX bình thường ở bệnh nhân Hemophilia B (HB) nặng (Nghiên cứu B-AMAZE)
Điểm nổi bật từ Đại hội ảo ISTH 2020

Liệu pháp gen đang nhanh chóng trở thành một trong những phương pháp điều trị hứa hẹn nhất cho bệnh máu khó đông, vì phương pháp điều trị hiện tại đòi hỏi phải tiêm hoặc truyền suốt đời bắt đầu từ thời thơ ấu. Do đó, giáo dục về liệu pháp gen, có thể được tìm thấy trong Hiệp hội quốc tế về huyết khối và đông máu (ISTH), rất quan trọng để bệnh nhân hiểu được quy trình và lợi ích của phương pháp điều trị này.

Hiểu được sự an toàn và hiệu quả của các thử nghiệm lâm sàng

Liệu pháp gen sử dụng một loại vi rút không gây bệnh và không sao chép để mã hóa các yếu tố đông máu bị thiếu ở bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông. Liệu pháp gen cho bệnh ưa chảy máu sử dụng vectơ AAV làm hệ thống phân phối. Các vectơ như vậy có khả năng tự nhiên xâm nhập vào tế bào và cung cấp các chỉ dẫn cần thiết đến nhân, đối với bệnh nhân mắc bệnh ưa chảy máu, kết quả là sản xuất yếu tố đông máu bình thường.

Nghiên cứu B-AMAZE được trình bày tại Hội nghị ISTH 2020 là một trong ba nghiên cứu sử dụng gen Yếu tố IX đã được sửa đổi để tăng hiệu quả trong quá trình tải nạp. Mục đích là để xác định tính an toàn và hiệu quả của một liều FLT180a duy nhất ở bệnh nhân người lớn mắc bệnh ưa chảy máu. Thiết kế thử nghiệm thích ứng cho phép nhóm thử nghiệm lâm sàng xác định liều tối ưu của vector. Một tiêu chí loại trừ quan trọng cho nghiên cứu là sự hiện diện của các kháng thể trung hòa với vector.

Phạm vi liều được sử dụng cho hai bệnh nhân ban đầu dẫn đến biểu hiện của Yếu tố IX ở mức ngay dưới mức bình thường. Việc bổ sung các phương pháp điều trị ức chế miễn dịch dự phòng đã giúp giảm phản ứng có hại đối với véc tơ.

Thiết kế thử nghiệm thích ứng cho phép các nhà nghiên cứu kiểm soát liều lượng cho những bệnh nhân tiếp theo trong nghiên cứu. Nó cũng cho họ cơ hội để đánh giá lượng chất ức chế miễn dịch cần cung cấp. Kết quả là, những người phản ứng kết luận rằng việc điều trị liệu pháp gen bằng cách sử dụng một liều FLT180a với liều lượng thích hợp có thể dẫn đến biểu hiện Yếu tố IX trong phạm vi bình thường.

Tầm quan trọng của giáo dục bệnh ưa chảy máu

Giáo dục bệnh ưa chảy máu hướng dẫn bệnh nhân và gia đình họ về lợi ích của liệu pháp gen, đặc biệt là liệu pháp gen vectơ virut. Liệu pháp gen vectơ virut có thể được chứng minh là chìa khóa cho điều trị lâu dài đối với tình trạng kéo dài cuộc sống và có khả năng gây tử vong này.

Nghiên cứu liệu pháp gen từ năm 2020 cho thấy rằng phương pháp điều trị này có thể cho phép bệnh nhân mắc bệnh ưa chảy máu ngừng điều trị thay thế yếu tố. Ngoài ra, nó chỉ ra rằng có thể điều chỉnh kiểu hình chảy máu. Đối với những người sống chung với bệnh máu khó đông, liệu pháp gen có thể được chứng minh là một phương pháp điều trị thay đổi cuộc đời.

Liệu pháp gen Adeno Associated Virus (AAV) mới lạ (FLT180a) Đạt được mức độ hoạt động FIX bình thường ở bệnh nhân Hemophilia B (HB) nặng (Nghiên cứu B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Talks7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Ngắn11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia và Trung tâm Huyết khối, Bệnh viện Hoàng gia Miễn phí NHS Foundation Trust, London, Vương quốc Anh

2University College London, London, Vương quốc Anh

3Oxford Haemophilia & Trung tâm Huyết khối và Oxford NIHR BRC, Oxford, Vương quốc Anh

4Đại học Sheffield, Sheffield, Vương quốc Anh

5Bệnh viện Kent & Canterbury, Canterbury, Vương quốc Anh

6Bệnh viện Đại học Southampton, Southampton, Vương quốc Anh

7Trung tâm chăm sóc toàn diện Newcastle Haemophilia, Newcastle, Vương quốc Anh

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, United Kingdom

9Bệnh viện Nghiên cứu Trẻ em St Jude, Memphis, Hoa Kỳ

10Freeline, Boston, Hoa Kỳ

11Freeline, Stevenage, Vương quốc Anh

Điểm dữ liệu chính

Hình này tóm tắt thành phần của vectơ FLT180a (bảng điều khiển bên trái) và ống nghiệm hiệu quả truyền tải của capsid AAVS3 (bảng bên phải). Vectơ này bao gồm một capsid nhiệt đới gan người tổng hợp, được thiết kế hợp lý (AAVS3), một chất thúc đẩy mạnh đặc hiệu cho gan với các intron được tối ưu hóa và một biến thể Padua được tối ưu hóa codon của gen FIX. Trong nuôi cấy tế bào gan sơ cấp, capsid AAVS3 cho thấy hiệu quả tải nạp cao hơn 4 lần so với capsid hiệu quả nhất tiếp theo, AAV3.

Mục tiêu chính của nghiên cứu FLT180a giai đoạn 1/2 là đánh giá tính an toàn và hiệu quả của vector này ở những bệnh nhân mắc bệnh ưa chảy máu B từ vừa đến nặng và không mắc bệnh gan hoặc không có kháng thể trung hòa với capsid AAVS3. Để đạt được mức biểu hiện FIX mục tiêu là 70-150%, một chế độ dùng thuốc thích ứng đã được sử dụng (bảng bên phải), bắt đầu với 2 bệnh nhân với liều thấp nhất là 4.5 x 1011 vg / kg và điều chỉnh các liều tiếp theo để tối ưu hóa biểu hiện FIX đồng thời giảm thiểu nguy cơ huyết khối. 3 bệnh nhân đã được truyền liều cuối cùng của thử nghiệm, 9.75 x 1011 vg / kg, đã đạt được mức FIX trong phạm vi bình thường.

NỘI DUNG LIÊN QUAN

Hình ảnh

Please enable the javascript to submit this form

Được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ giáo dục từ Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics và uniQure, Inc.

SSL thiết yếu