Гіперактивність фактора IX Падуї (R338L) залежить від активності кофактора фактора VIIIa

Гіперактивність фактора IX Падуї (R338L) залежить від активності кофактора фактора VIIIa

JCI Insight (06) Вип. 20, № 2019. Самельсон-Джонс, Бенджамін Дж .; Фінн, Джонатан Д.; Джордж, Ліндсі А .; та ін.

Гіперактивний варіант фактора IX Падуанського варіанту (FIX-R338L) оцінюється в декількох випробуваннях генотерапії, спрямованої на печінку, спрямованих на адено-асоційований вірус (AAV) для пацієнтів з гемофілією В. Цей варіант високої специфічної активності може спричинити зменшення дозування вектора по відношенню до FIX-WT та зниженому потенціалу гепатотоксичності, пов'язаної з ААВ, при цьому надаючи клінічну користь. Однак, оскільки біохімічний механізм гіперактивності цього варіанту недостатньо визначений, виникають питання безпеки, пов'язані з нерегульованою коагуляцією та можливістю тромботичних ускладнень. Автори порівнювали очищений рекомбінантний білок варіантів FIX-WT та FIX-R338L для оцінки відмінностей у ферментативній та згортальній активності, активації, інактивації та кофакторній залежності. Їх результати досліджень в системах на основі очищеного білка та плазми дозволяють припустити аналогічну молекулярну регуляцію FIX-R338L та FIX-WT, і демонструють, що гіперактивність FIX-R338L є результатом посиленої взаємодії з FVIIIa, що призводить до прискореної активації FX. Механізм посиленої аллостеричної активації FIXa-R338L за допомогою FVIIIa (відносно FIX-WT) для посилення функції, пов'язаної з цим варіантом, допомагає зменшити питання безпеки щодо потенційних тромботичних ускладнень у контексті клінічної гемофілії гена В на основі AAV терапевтичні дослідження.

Веб посилання

зображення

Please enable the javascript to submit this form

За підтримки освітніх грантів від Bayer, BioMarin, CSL Behring, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Spark Therapeutics та uniQure, Inc.

Основні SSL