Гіперактивність фактора IX Падуї (R338L) залежить від активності кофактора фактора VIIIa

Гіперактивність фактора IX Падуї (R338L) залежить від активності кофактора фактора VIIIa

JCI Insight (06) Вип. 20, № 2019. Самельсон-Джонс, Бенджамін Дж .; Фінн, Джонатан Д.; Джордж, Ліндсі А .; та ін.

Гіперактивний варіант фактора IX Падуанського варіанту (FIX-R338L) оцінюється в декількох випробуваннях генотерапії, спрямованої на печінку, спрямованих на адено-асоційований вірус (AAV) для пацієнтів з гемофілією В. Цей варіант високої специфічної активності може спричинити зменшення дозування вектора по відношенню до FIX-WT та зниженому потенціалу гепатотоксичності, пов'язаної з ААВ, при цьому надаючи клінічну користь. Однак, оскільки біохімічний механізм гіперактивності цього варіанту недостатньо визначений, виникають питання безпеки, пов'язані з нерегульованою коагуляцією та можливістю тромботичних ускладнень. Автори порівнювали очищений рекомбінантний білок варіантів FIX-WT та FIX-R338L для оцінки відмінностей у ферментативній та згортальній активності, активації, інактивації та кофакторній залежності. Їх результати досліджень в системах на основі очищеного білка та плазми дозволяють припустити аналогічну молекулярну регуляцію FIX-R338L та FIX-WT, і демонструють, що гіперактивність FIX-R338L є результатом посиленої взаємодії з FVIIIa, що призводить до прискореної активації FX. Механізм посиленої аллостеричної активації FIXa-R338L за допомогою FVIIIa (відносно FIX-WT) для посилення функції, пов'язаної з цим варіантом, допомагає зменшити питання безпеки щодо потенційних тромботичних ускладнень у контексті клінічної гемофілії гена В на основі AAV терапевтичні дослідження.

Веб посилання