Вплив існуючого імунітету на неклінічну фармакодинаміку генотерапії на основі AAV5

Вплив існуючого імунітету на неклінічну фармакодинаміку генотерапії на основі AAV5

Молекулярна терапія: методи та клінічний розвиток (06) Вип. 14, С. 19. Довгий, Брайан Р .; Сандза, Кристал; Холкомб, Дженніфер; та ін.

Дані доклінічних та клінічних досліджень показали, що раніше існуючі нейтралізуючі антитіла до адено-асоційованих вірусних (AAV) капсидних білків можуть обмежувати терапевтичну ефективність генотерапії, опосередкованої AAV. Використовуючи макак-циномольгус із різними рівнями дози нейтралізуючих анти-AAV-антитіл та інгібіторів трансдукції не-антитіл, дослідники проаналізували фармакодинаміку передачі генів, опосередкованої AAV5 та експресію трансгену FVIII після лікування однією дозою валоктокогена роксапарвовець (BMN 270, Вектор генної терапії на основі AAV5, що кодує FVIII [FVIII-SQ], видалену B-доменом людини. Експериментальна конструкція включала 4 різні групи мавп на основі наявності або відсутності загальних антитіл AA5 (TAb) та / або інгібування інгібування трансдукції AAV5 (TI), визначених у клітинному аналізі. Всім тваринам вливали одну і ту ж дозу 270 BMN (6.0 х 1013 вг / кг). Наявність нейтралізуючих анти-AAV5 антитіл було пов'язано з приблизно 75% зниженням плазмового FVIII-SQ Cmax порівняно з неімунними контролями. На відміну від цього, присутність лише інгібіторів трансдукції антитіл не було пов'язано зі зниженням FVIII-SQ Cmax щодо контрольних груп. Автори повідомили, що у декількох тварин з попередньо нейтралізуючими антитілами до AAV5 були рівні експресії трансгенів, порівнянні з тваринами, що не мають імунного контролю. Через невеликий розмір вибірки не вдалося отримати узагальнюючі пороги для рівнів антитіл AAV5 та детектируемую плазму FVIII-SQ. Подальша оцінка в клінічних дослідженнях допоможе визначити, чи є поріг рівнів антитіл до AAV5 та терапевтична ефективність.

Веб посилання