Генотерапія, пов'язана з новим аденозним вірусом (AAV) (FLT180a), досягає нормальних рівнів активності FIX у важких пацієнтів з гемофілією B (HB) (дослідження B-AMAZE)
Основні моменти з Віртуального конгресу ISTH 2020

Генна терапія швидко стає одним з найбільш перспективних методів лікування гемофілії, оскільки нинішнє лікування вимагає цілого життя ін’єкцій або інфузій, починаючи з раннього дитинства. Тому навчання з генної терапії, яке можна знайти в межах Міжнародне товариство з питань тромбозу та гемостазу (ISTH), важливо, щоб пацієнти розуміли процес і переваги цього лікування.

Розуміння безпеки та ефективності клінічних випробувань

Генна терапія використовує непатогенний вірус з дефіцитом реплікації для кодування відсутніх факторів згортання крові у пацієнтів з гемофілією. Генна терапія гемофілії використовує AAV -вектор як систему доставки. Такі вектори мають природну здатність проникати в клітини і доставляти необхідні інструкції до ядра, що для пацієнтів з гемофілією призводить до нормального вироблення фактора згортання крові.

Дослідження B-AMAZE, представлене на конференції ISTH 2020, є одним із трьох, яке використовує ген фактора IX, який був модифікований для підвищення ефективності трансдукції. Метою було визначити безпеку та ефективність одноразової дози FLT180a у дорослих пацієнтів з гемофілією. Адаптивний дизайн дослідження дозволив групі клінічних випробувань визначити оптимальну дозу вектора. Важливим критерієм виключення для дослідження була наявність нейтралізуючих антитіл до вектора.

Діапазон доз, використаний для двох початкових пацієнтів, призвів до експресії фактора IX на рівнях трохи нижче норми. Додавання профілактичних засобів імуносупресії допомогло зменшити побічну реакцію на вектор.

Адаптивний дизайн дослідження дозволив дослідникам контролювати дози для наступних пацієнтів у дослідженні. Це також дало їм можливість оцінити кількість імунодепресантів, які вони мають надати. В результаті, дослідники дійшли висновку, що лікування генною терапією з використанням разової дози FLT180a у належній дозі може призвести до експресії фактора IX у межах норми.

Важливість освіти щодо гемофілії

Освіта гемофілії вчить пацієнтів та їх сім’ї про переваги генної терапії, особливо генної терапії вірусними переносниками. Вірусними переносниками генної терапії може виявитися ключ до тривале лікування для цього довічного і потенційно смертельного стану.

Дослідження генної терапії з 2020 року показує, що це лікування може дозволити пацієнтам з гемофілією припинити замісну терапію факторами. Крім того, це свідчить про те, що можлива корекція фенотипу кровотечі. Для людей, які живуть з гемофілією, генна терапія може виявитися методом лікування, що змінює життя.

Генотерапія, пов'язана з новим аденозним вірусом (AAV) (FLT180a), досягає нормальних рівнів активності FIX у важких пацієнтів з гемофілією B (HB) (дослідження B-AMAZE)

П. Чоударі1,2, С. Шапіро3, М. Макрис4, Г. Еванс5, С. Бойс6, К. Розмови7, Г. Долан8, У. Рейс9, М. Філіпс1, А. Ріддел1, MR MR Peralta1, M. Quaye2, Е. Тудденхем1, Дж. Кроп10, Г. Короткий11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Центр гемофілії та тромбозу Катарін Дорманді, Королівський вільний госпітальний фонд NHS Foundation Trust, Лондон, Великобританія

2Університетський коледж Лондон, Лондон, Великобританія

3Оксфордський центр гемофілії та тромбозу та Оксфордський НІПЛ, Оксфорд, Великобританія

4Шеффілдський університет, Шеффілд, Великобританія

5Лікарня Кент і Кентербері, Кентербері, Великобританія

6Університетська лікарня Саутгемптон, Саутгемптон, Великобританія

7Центр загальної терапії гемофілії Ньюкасла, Ньюкасл, Великобританія

8Фонд NHS Foundation Guy's & St Thomas ', Лондон, Великобританія

9Дитяча дослідна лікарня Сент-Джуд, Мемфіс, США

10Фрілін, Бостон, США

11Freeline, Stevenage, Великобританія

Основні точки даних

Цей малюнок підсумовує склад вектора FLT180a (ліва панель) та пробірці ефективність трансдукції капсида AAVS3 (права панель). Вектор складається з раціонально сконструйованого синтетичного тропічного капсиду печінки людини (AAVS3), потужного промотору, специфічного для печінки, з оптимізованими інтронами та оптимізованого кодоном варіанту гена FIX. У клітинній культурі первинних гепатоцитів капсид AAVS3 демонструє ефективність трансдукції, яка в 4 рази більша, ніж наступна найефективніша капсида - AAV3.

Основною метою дослідження FLT180a фази 1/2 було оцінити безпеку та ефективність вектора у пацієнтів із середньою та важкою гемофілією В та відсутністю захворювань печінки або нейтралізуючих антитіл до капсиду AAVS3. Для досягнення цільових рівнів експресії FIX 70-150% застосовували адаптивну схему дозування (права панель), починаючи з 2 пацієнтів із найнижчою дозою 4.5 х 1011 vg / kg та коригування подальших доз для оптимізації експресії FIX при мінімізації ризику тромбозу. 3 пацієнта, яким вливали остаточну дозу випробування, 9.75 х 1011 vg / kg, досягли рівня FIX в межах норми.

ПОВ'ЯЗАНИЙ ЗМІСТ

Інтерактивні вебінари

Інтерактивні вебінари

зображення

Please enable the javascript to submit this form

За підтримки освітніх грантів від Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics та uniQure, Inc.

Основні SSL