Faktör IX Padua'nın (R338L) hiperaktivitesi Faktör VIIIa Kofaktör Aktivitesine Bağlıdır

Faktör IX Padua'nın (R338L) hiperaktivitesi Faktör VIIIa Kofaktör Aktivitesine Bağlıdır

JCI Insight (06/20/2019) Cilt. 4. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey A .; vd.

Hiperaktif faktör IX Padua varyantı (FIX-R338L), hemofili B hastaları için çoklu adeno-ilişkili-viral (AAV) vektör karaciğer-yönelimli gen terapisi çalışmalarında değerlendirilmektedir. Bu yüksek spesifik aktivite varyantı, vektörün dozunun azaltılmasına izin verebilir. FIX-WT'ye göre ve hala klinik fayda sağlarken AAV ile ilişkili hepatotoksisite için potansiyel azalmıştır. Bununla birlikte, bu varyantın hiperaktivitesinin biyokimyasal mekanizması iyi tanımlanmadığından, düzensiz pıhtılaşma ve trombotik komplikasyon potansiyeli ile ilgili güvenlik soruları vardır. Yazarlar enzimatik ve pıhtılaşma aktivitesi, aktivasyonu, inaktivasyonu ve kofaktör bağımlılığındaki farklılıkları değerlendirmek için FIX-WT ve FIX-R338L varyantlarının saflaştırılmış rekombinant proteinini karşılaştırdı. Saflaştırılmış protein ve plazma bazlı sistemlerde yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar, FIX-R338L ve FIX-WT'nin benzer moleküler regülasyonunu önermekte ve FIX-R338L hiperaktivitesinin, hızlandırılmış FX aktivasyonu ile sonuçlanan FVIIIa ile geliştirilmiş bir etkileşimden kaynaklandığını göstermektedir. Bu varyantla ilişkili işlev kazanımı için FIXa-R338L'nin FVIIIa (FIX-WT'ye göre) tarafından geliştirilmiş allosterik aktivasyon mekanizması, AAV bazlı klinik hemofili B geni bağlamında potansiyel trombotik komplikasyonların güvenlik endişelerinin azaltılmasına yardımcı olur terapi çalışmaları.

Link