Önceden Mevcut Bağışıklığın AAV5 Tabanlı Gen Terapisinin Klinik Olmayan Farmakodinamiği Üzerine Etkisi

Önceden Mevcut Bağışıklığın AAV5 Tabanlı Gen Terapisinin Klinik Olmayan Farmakodinamiği Üzerine Etkisi

Moleküler Terapi: Yöntemler ve Klinik Geliştirme (06/14/19) Cilt. 134, S. 440. Uzun, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; vd.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalardan elde edilen veriler, adeno-ilişkili virüs (AAV) kapsid proteinlerine önceden varolan nötralize edici antikorların, AAV aracılı gen terapisinin terapötik etkinliğini sınırlayabildiğini göstermiştir. Araştırmacılar, farklı doz öncesi nötralize edici anti-AAV antikorları ve antikor olmayan transdüksiyon inhibitörleri ile sinomolgus maymunlarını kullanarak, araştırmacılar AAV5 aracılı gen transferi ve FVIII transgen ekspresyonunun tek bir doz valostokojen roxaparvovec (BMN 270, an B alanından silinmiş insan FVIII [FVIII-SQ]) kodlayan AAV5 tabanlı gen terapisi vektörü. Deney tasarımı, hücre bazlı bir tahlilde belirlenen AA4 toplam antikorlarının (TAb) ve / veya saptanabilir AAV5 transdüksiyon inhibisyonunun (TI) varlığına veya yokluğuna dayanan 5 farklı maymun grubunu içermiştir. Tüm hayvanlara aynı doz BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg) verildi. Nötralize edici anti-AAV5 antikorlarının varlığı, immün olmayan kontrollerle karşılaştırıldığında plazma FVIII-SQ Cmax'ta yaklaşık% 75 azalma ile ilişkilendirildi. Aksine, sadece antikor olmayan transdüksiyon inhibitörlerinin varlığı, kontrollere göre FVIII-SQ Cmax'ta bir azalma ile ilişkili değildi. Yazarlar, önceden nötralize edici AAV5 antikorlarına sahip birkaç hayvanın, bağışıklık kontrolü olmayan hayvanlarla karşılaştırılabilir transgen ekspresyon düzeylerine sahip olduğunu bildirmiştir. Küçük örneklem büyüklüğü nedeniyle, AAV5 antikor seviyeleri ve saptanabilir plazma FVIII-SQ için genelleştirilebilir eşikler elde etmek mümkün değildi. Klinik çalışmalarda daha fazla değerlendirme, AAV5 antikor seviyeleri ve terapötik etkinlik için eşik olup olmadığını belirlemeye yardımcı olacaktır.

Link