Yeni Bir Adeno İlişkili Virüs (AAV) Gen Tedavisi (FLT180a) Şiddetli Hemofili B (HB) Hastalarında Normal FIX Aktivite Düzeylerine Ulaşıyor (B-AMAZE Çalışması)
ISTH 2020 Sanal Kongresinden Öne Çıkanlar

Gen tedavisi Mevcut tedavi, erken çocukluk döneminde başlayan bir ömür boyu enjeksiyon veya infüzyon gerektirdiğinden, hızla hemofili için en umut verici tedavilerden biri haline geliyor. Bu nedenle, içinde bulunabilecek gen tedavisi konusunda eğitim Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği (ISTH)), hastaların bu tedavinin sürecini ve faydalarını anlamaları için kritik öneme sahiptir.

Klinik Araştırmaların Güvenliğini ve Etkinliğini Anlamak

Gen terapisi, hemofili hastalarında eksik pıhtılaşma faktörlerini kodlamak için patojenik olmayan ve replikasyondan yoksun bir virüs kullanır. Hemofili için gen tedavisi, dağıtım sistemi olarak bir AAV vektörü kullanır. Bunun gibi vektörler, hücrelere girme ve çekirdeğe gerekli talimatları iletme konusunda doğal bir yeteneğe sahiptir; bu, hemofili hastaları için normal pıhtılaşma faktörü üretimi ile sonuçlanır.

ISTH 2020 Konferansında sunulan B-AMAZE çalışması, transdüksiyonda verimliliği artırmak için modifiye edilmiş bir Faktör IX genini kullanan üç çalışmadan biridir. Amaç, hemofilili yetişkin hastalarda tek doz FLT180a'nın güvenliğini ve etkinliğini belirlemekti. Uyarlanabilir deney tasarımı, klinik deney ekibinin vektörün optimal dozunu belirlemesine izin verdi. Çalışma için önemli bir dışlama kriteri, vektöre karşı nötralize edici antikorların varlığıydı.

İlk iki hasta için kullanılan doz aralığı, normal aralığın hemen altındaki seviyelerde Faktör IX ekspresyonuna yol açtı. Profilaktik immünosupresyon tedavilerinin eklenmesi, vektöre karşı olumsuz reaksiyonun azaltılmasına yardımcı oldu.

Uyarlanabilir deneme tasarımı, araştırmacıların çalışmadaki sonraki hastalar için dozları kontrol etmesine izin verdi. Aynı zamanda onlara sağlayacakları immünosupresan miktarını ölçme şansı verdi. Sonuç olarak, ulaşıcılar, uygun dozda tek bir FLT180a dozu kullanılarak yapılan gen terapisi tedavisinin, normal aralıklarda Faktör IX ekspresyonu ile sonuçlanabileceği sonucuna varmıştır.

Hemofili Eğitiminin Önemi

hemofili eğitimi hastalara ve ailelerine gen terapisinin, özellikle viral vektör gen terapisinin yararları hakkında bilgi verir. Gen terapisi viral vektörleri, uzun süreli tedavi bu ömür boyu süren ve potansiyel olarak ölümcül durum için.

Gen tedavisi araştırması 2020'den itibaren, bu tedavinin hemofili hastalarının faktör replasman tedavisini bırakmasına izin verebileceğini göstermektedir. Ek olarak, bir kanama fenotip düzeltmesinin mümkün olduğunu gösterir. Hemofili ile yaşayan insanlar için gen tedavisi, yaşamı değiştiren bir tedavi olabilir.

Yeni Bir Adeno İlişkili Virüs (AAV) Gen Tedavisi (FLT180a) Şiddetli Hemofili B (HB) Hastalarında Normal FIX Aktivite Düzeylerine Ulaşıyor (B-AMAZE Çalışması)

P. Çorba1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Görüşmeler7, G. Dolan8, U. Reis9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Kısa11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Hemofili ve Tromboz Merkezi, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londra, Birleşik Krallık

2University College London, Londra, Birleşik Krallık

3Oxford Hemofili ve Tromboz Merkezi ve Oxford NIHR BRC, Oxford, Birleşik Krallık

4University of Sheffield, Sheffield, Birleşik Krallık

5Kent & Canterbury Hastanesi, Canterbury, Birleşik Krallık

6University Hospital Southampton, Southampton, Birleşik Krallık

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Center, Newcastle, Birleşik Krallık

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londra, Birleşik Krallık

9St Jude Çocuk Araştırma Hastanesi, Memphis, Amerika Birleşik Devletleri

10Freeline, Boston, Amerika Birleşik Devletleri

11Freeline, Stevenage, Birleşik Krallık

Temel Veri Noktaları

Bu şekil FLT180a vektörünün bileşimini (sol panel) ve in vitro AAVS3 kapsidinin iletim verimliliği (sağ panel). Vektör, rasyonel olarak tasarlanmış, sentetik bir insan karaciğeri tropik kapsidinden (AAVS3), optimize intronlara sahip güçlü bir karaciğere özgü promotor ve FIX geninin kodon ile optimize edilmiş bir Padua varyantından oluşur. Birincil hepatosit hücre kültüründe, AAVS3 kapsidi, bir sonraki en etkili kapsid olan AAV4'ten 3 kat daha büyük bir transdüksiyon verimliliği sergiler.

FLT180a faz 1/2 çalışmasının temel amacı, orta ila şiddetli hemofili B'si olan ve karaciğer hastalığı olmayan veya AAVS3 kapsidine karşı nötralize edici antikorları olmayan hastalarda vektörün güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmekti. % 70-150'lik hedef FIX ekspresyon seviyelerine ulaşmak için, en düşük 2 x 4.5 dozunda 10 hastadan başlayarak uyarlanabilir bir dozlama rejimi kullanıldı (sağ panel)11 vg / kg ve tromboz riskini en aza indirirken FIX ekspresyonunu optimize etmek için sonraki dozları ayarlama. Çalışmanın son dozu ile infüze edilen 3 hasta, 9.75 x 1011 vg / kg, normal aralıkta FIX seviyelerine ulaşmıştır.

İLGİLİ İÇERİK

Etkileşimli Web Seminerleri
Resim

Please enable the javascript to submit this form

Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics ve uniQure, Inc. tarafından sağlanan eğitim hibeleri ile desteklenmektedir.

Temel SSL