Ang pagiging epektibo ng Factor IX Padua (R338L) ay nakasalalay sa Aktibidad ng Factor VIIIa Cofactor

Ang pagiging epektibo ng Factor IX Padua (R338L) ay nakasalalay sa Aktibidad ng Factor VIIIa Cofactor

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, No. 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey A .; et al.

Ang hyperactive factor na IX Padua variant (FIX-R338L) ay nasuri sa maraming adeno-associate-viral (AAV) vector atay na ginawang paggamot sa gene therapy para sa mga pasyente na may hemophilia B. Ang mataas na tiyak na pagkakaiba-iba ng aktibidad na ito ay maaaring payagan para sa nabawasan na dosis ng vector kamag-anak sa FIX-WT at nabawasan ang potensyal para sa hepatotoxicity na may kaugnayan sa AAV, habang nagbibigay pa rin ng klinikal na benepisyo. Gayunpaman, dahil ang mekanismo ng biochemical ng hyperantivity ng variant na ito ay hindi mahusay na tinukoy, may mga katanungan sa kaligtasan na may kaugnayan sa unregulated coagulation at ang potensyal para sa mga thrombotic komplikasyon. Inihambing ng mga may-akda ang purified recombinant protein ng FIX-WT at FIX-R338L na variant upang masuri ang mga pagkakaiba sa aktibidad ng enzymatic at clotting, activation, inactivation, at cofactor dependence. Ang kanilang mga resulta mula sa mga pag-aaral sa dalisay-protina at mga sistema na batay sa plasma ay nagmumungkahi ng katulad na molekular na regulasyon ng FIX-R338L at FIX-WT, at ipinapakita na ang FIX-R338L hyperactivity ay nagmula sa isang pinahusay na pakikipag-ugnay sa FVIIIa na nagreresulta sa pinabilis na pagpapaandar ng FX. Ang mekanismo ng pinahusay na allosteric activation ng FIXa-R338L ni FVIIIa (kamag-anak sa FIX-WT) para sa gain-of-function na nauugnay sa variant na ito ay nakakatulong upang mabawasan ang mga alalahanin sa kaligtasan ng mga potensyal na komplikasyon ng thrombotic sa konteksto ng klinikal na hemophilia B na batay sa AAV mga pag-aaral sa therapy.

Link sa Web