Ang Epekto ng Pre-Umiiral na Kaligtasan sa Non-Clinical Pharmacodynamics ng AAV5-based Gene Therapy

Ang Epekto ng Pre-Umiiral na Kaligtasan sa Non-Clinical Pharmacodynamics ng AAV5-based Gene Therapy

Molekular Therapy: Mga Paraan at Pag-unlad ng Klinikal (06/14/19) Tomo. 134, P. 440. Mahaba, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Ang data mula sa preclinical at klinikal na mga pag-aaral ay nagpakita na ang pre-umiiral na pag-neutralize ng mga antibodies sa adeno-kaugnay na virus (AAV) na mga capsid na protina ay maaaring limitahan ang therapeutic efficacy ng AAV-mediated gene therapy. Gamit ang mga cynomolgus monkey na may iba't ibang antas ng pre-dosis ng pag-neutralize ng mga anti-AAV antibodies at non-antibody transduction inhibitors, sinuri ng mga mananaliksik ang parmasyodnamnamics ng AAV5-mediated gen transfer at FVIII transgene expression pagkatapos ng paggamot sa isang solong dosis ng valoctocogene roxaparvovec (BMN 270, isang AAV5-based gene therapy vector na nag-encode ng B-domain-tinanggal na tao FVIII [FVIII-SQ]). Kasama sa eksperimentong disenyo ang 4 na magkakaibang grupo ng mga unggoy batay sa pagkakaroon o kawalan ng AA5 kabuuang antibodies (TAb) at / o napansin na AAV5 transduction inhibition (TI) na tinukoy sa isang cell-based assay. Ang lahat ng mga hayop ay na-infuse sa parehong dosis ng BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Ang pagkakaroon ng pag-neutralize sa mga anti-AAV5 na mga antibodies ay nauugnay sa humigit-kumulang na 75% na pagbawas sa plasma ng FVIII-SQ Cmax kumpara sa mga hindi kontrol na immune. Sa kaibahan, ang pagkakaroon ng mga non-antibody transduction inhibitors ay hindi nauugnay sa isang pagbawas sa FVIII-SQ Cmax na may kaugnayan. Iniulat ng mga may-akda na maraming mga hayop na may pre-umiiral na pag-neutralize ng AAV5 antibodies ay may mga antas ng transgene expression na maihahambing sa mga hayop na hindi nakontrol sa immune. Dahil sa maliit na laki ng sample, hindi posible na makakuha ng pangkalahatang mga threshold para sa mga antas ng AAV5 antibody at napapansin na plasma FVIII-SQ. Ang karagdagang pagsusuri sa mga klinikal na pag-aaral ay makakatulong upang matukoy kung mayroong threshold para sa mga antas ng AAV5 antibody at therapeutic efficacy.

Link sa Web