Buod at Implikasyon ng Pagsasama ng AAV

Naobserbahan ang mga clonal expansion sa 5 sa 9 na hemophilia A na aso na nilagyan ng AAV vector na naglalaman ng factor VIII (FVIII) transgene. Ang mga pagpapalawak ng clonal ay ipinahiwatig ng pinakamalapit na natukoy na gene. Ang ilan sa mga pagpapalawak na ito ay natagpuan malapit sa mga gene na nauugnay sa tumorigenesis (hal., ang berdeng bar sa Linus ay matatagpuan malapit sa mga gene na Tinanggal sa Leukemia 2, DLEU2, at mala-DLEU2 DLEU2L).

Konklusyon

• Stable at sustained FVIII na ipinahayag nang hanggang 10 taon sa isang canine model ng hemophilia A. Ang pagtaas sa aktibidad ng FVIII na naobserbahan ay sa 2 sa 9 na aso.
• Naobserbahan ang pagpapalawak ng clonal na may pinagsamang AAV DNA malapit sa mga gene na nauugnay sa cancer. Hindi alam ang mga mekanismo ng potensyal na insertional activation.
• Walang aso ang may ebidensya ng tumorigenesis o liver nodules sa kabila ng pinalawak na mga clone
• Hindi malinaw kung bakit nagpakita ang dalawang aso ng pagtaas sa mga antas ng FVIII, ngunit ang pinakasimpleng modelo ay maaaring pagpapalawak ng clone na may buo na FVIII gene, kahit na hindi ito natukoy sa pag-aaral.
• Ang karamihan sa mga transgene na naka-encode ng AAV ay hindi aktibo sa pamamagitan ng mutation, na nag-aalok ng pagkakataon para sa pag-optimize