สมาธิสั้นของปัจจัยทรงเครื่องปาดัว (R338L) ขึ้นอยู่กับกิจกรรมปัจจัย VIIIa Cofactor

สมาธิสั้นของปัจจัยทรงเครื่องปาดัว (R338L) ขึ้นอยู่กับกิจกรรมปัจจัย VIIIa Cofactor

JCI Insight (06/20/2019) ฉบับที่ 4, ลำดับที่ 12. Samelson-Jones, Benjamin J.; ฟินน์, โจนาธานดี.; George, Lindsey A.; et al.

ปัจจัยที่กระทำซึ่งเกินความจริงทรงเครื่องตัวแปรปาดัว (FIX-R338L) กำลังได้รับการประเมินในการศึกษายีนบำบัดที่ควบคุมโดยยีนที่เกี่ยวข้องกับ adeno-viral (AAV) เวกเตอร์สำหรับผู้ป่วยที่เป็นโรคฮีโมฟีเลียบี สัมพันธ์กับ FIX-WT และลดโอกาสการเกิดพิษต่อตับจาก AAV ในขณะที่ยังคงให้ประโยชน์ทางคลินิก อย่างไรก็ตามเนื่องจากกลไกทางชีวเคมีของการเปลี่ยนแปลงเร็วเกินไปของตัวแปรนี้ไม่ชัดเจนดังนั้นจึงมีคำถามด้านความปลอดภัยที่เกี่ยวข้องกับการแข็งตัวที่ไม่ได้ควบคุมและแนวโน้มของภาวะแทรกซ้อนลิ่มเลือดอุดตัน ผู้เขียนได้ทำการเปรียบเทียบโปรตีนรีคอมบิแนนท์บริสุทธิ์ของตัวแปร FIX-WT และ FIX-R338L เพื่อประเมินความแตกต่างในกิจกรรมของเอนไซม์และการจับตัวเป็นก้อนการเปิดใช้งานการยับยั้งและการพึ่งพาโคแฟคเตอร์ ผลจากการศึกษาในระบบโปรตีนและพลาสมาที่บริสุทธิ์แนะนำให้ใช้การควบคุมระดับโมเลกุลที่คล้ายกันของ FIX-R338L และ FIX-WT และแสดงให้เห็นว่าการทำปฏิกิริยาไฮเปอร์แอคทีฟของ FIX-R338L นั้นมาจากการทำงานร่วมกับ FVIIIa กลไกการเปิดใช้งานการกระตุ้น allosteric ของ FIXa-R338L โดย FVIIIa (เทียบกับ FIX-WT) สำหรับการรับฟังก์ชั่นที่เกี่ยวข้องกับตัวแปรนี้ช่วยลดความกังวลด้านความปลอดภัยของภาวะแทรกซ้อนลิ่มเลือดอุดตันที่อาจเกิดขึ้นในบริบทของยีนฮีโมฟีเลียบี การศึกษาการบำบัด

เว็บลิงค์