ผลกระทบของการสร้างภูมิคุ้มกันที่มีอยู่ก่อนต่อเภสัชวิทยาที่ไม่ใช่คลินิกของการรักษาด้วยยีนที่ใช้ AAV5

ผลกระทบของการสร้างภูมิคุ้มกันที่มีอยู่ก่อนต่อเภสัชวิทยาที่ไม่ใช่คลินิกของการรักษาด้วยยีนที่ใช้ AAV5

การบำบัดด้วยโมเลกุล: วิธีการและการพัฒนาทางคลินิก (06/14/19) ฉบับที่ 134, P. 440. ยาว, Brian R.; Sandza, Krystal; ฮอลโคมบ์, เจนนิเฟอร์; et al.

ข้อมูลจากการศึกษาทางคลินิกและ preclinical แสดงให้เห็นว่าแอนติบอดี neutralizing ที่มีอยู่ก่อนถึงโปรตีน adidae (AAV) capsid โปรตีนสามารถ จำกัด ประสิทธิภาพการรักษาของยีนบำบัด AAV สื่อกลาง นักวิจัยวิเคราะห์เภสัชจลนศาสตร์ของการถ่ายโอนยีน AAV5 และการแสดงออกของยีน FVIII หลังจากการรักษาด้วยยา valoctocogene roxaparvovec (BMN 270) เวกเตอร์การบำบัดด้วยยีนที่ใช้ AAV5 ซึ่งเข้ารหัส FVIII มนุษย์ที่ลบ B-domain [FVIII-SQ]) การออกแบบการทดลองประกอบด้วยลิง 4 กลุ่มที่แตกต่างกันตามการมีอยู่ของแอนติบอดีทั้งหมด AA5 (TAb) และ / หรือ AAV5 transduction inhibition (TI) ที่ตรวจพบได้ในการทดสอบเซลล์ สัตว์ทุกตัวมีขนาด BMN 270 เท่ากัน (6.0 x 1013 vg / kg) การมีแอนติบอดีต่อต้าน AAV5 ที่ทำให้เป็นกลางนั้นเกี่ยวข้องกับการลดพลาสมา 75% ในพลาสมา FVIII-SQ Cmax ประมาณ 5% เมื่อเทียบกับการควบคุมแบบไม่มีภูมิคุ้มกัน ในทางตรงกันข้ามการปรากฏตัวของสารยับยั้งการถ่ายทอดที่ไม่ใช่แอนติบอดีเท่านั้นไม่ได้เกี่ยวข้องกับการลดลงของ FVIII-SQ Cmax เทียบกับการควบคุม ผู้เขียนรายงานว่าสัตว์หลายตัวที่มีแอนติบอดี้ AAV5 ที่เป็นกลางที่มีอยู่ก่อนมีระดับของการแสดงออกของยีนที่เทียบเคียงได้กับสัตว์ที่ไม่มีภูมิคุ้มกัน เนื่องจากขนาดตัวอย่างขนาดเล็กจึงไม่สามารถรับเกณฑ์ทั่วไปสำหรับระดับแอนติบอดี AAV5 และพลาสมาที่ตรวจพบ FVIII-SQ การประเมินเพิ่มเติมในการศึกษาทางคลินิกจะช่วยในการตรวจสอบว่ามีเกณฑ์สำหรับระดับแอนติบอดี AAVXNUMX และประสิทธิภาพการรักษา

เว็บลิงค์