การพัฒนาเวกเตอร์ผู้สมัคร AAV3 คลินิกสำหรับการรักษาด้วยยีนของฮีโมฟีเลียบี

ไฮไลท์จากการประชุมประจำปีครั้งที่ 23 ของ ASGCT

การพัฒนาเวกเตอร์ผู้สมัคร AAV3 คลินิกสำหรับการรักษาด้วยยีนของฮีโมฟีเลียบี

บทวิจารณ์

แฮร์ริสันบราวน์¹, คริสโตเฟอร์บี. Doering¹, โรแลนด์ ดับเบิลยู. เฮอร์ซอก²เฉินหลิง³, เดวิดเอ็มมาร์คูสิก², เอช. เทรนต์สเปนเซอร์¹, อลกศรีวาสตาวา⁴, อรุณศรีวัสตาวา⁵

¹กุมารเวชศาสตร์มหาวิทยาลัยเอมอรี, แอตแลนตา, GA

²กุมารเวชศาสตร์โรงเรียนแพทย์มหาวิทยาลัยอินดีแอนาอินเดียแนโพลิส

³พันธุวิศวกรรมมหาวิทยาลัย Fudan, เซี่ยงไฮ้, จีน

⁴โลหิตวิทยา, วิทยาลัยแพทย์คริสเตียน, เวลลอร์, อินเดีย

⁵กุมารเวชศาสตร์มหาวิทยาลัยฟลอริดาเกนส์วิลล์ฟลอริดา

การเปรียบเทียบโครงสร้างของ FIX expression Cassette ที่ใช้ในการทดลองทางคลินิกครั้งแรกที่ประสบความสำเร็จสำหรับ hemophilia B (scAAV8-LP1-FIX-WT-CO, สีแดง) และโครงสร้างที่ใช้ในการศึกษาปัจจุบัน (scAAV3-HSh-TTR-Padua-FIX -LCO, สีน้ำเงิน) การปรับให้เหมาะสมของโปรโมเตอร์จาก LP1 ถึง HSh-TTR นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกและการปรับปรุงรหัส codon ให้กับ Padua Variant เพิ่มขึ้น 2-3 เท่าทำให้เกิดการแสดงออกเพิ่มขึ้น 3-3-8 เท่าซึ่งนำไปสู่การแสดงออกโดยรวมเพิ่มขึ้น 40-50 พับ.

ผลลัพธ์จากผู้ป่วยที่มีหรือไม่มีวัฏจักร DFPP ติดต่อกันโดยใช้วิธีการตรวจสอบการยับยั้งการถ่ายโอนเอนไซม์ luciferase ที่สดใส (BL-TIA) รอบต่อเนื่องมีประสิทธิภาพมากกว่ารอบที่ไม่ต่อเนื่องกันในการลด NAB titres การวิเคราะห์การถดถอยทำนายว่า 5 รอบจะลดการเริ่มต้น AAVS3 NAb titre 94% ซึ่งจะช่วยให้การรักษา 60% ของผู้ป่วย