Utveckling av en klinisk kandidat AAV3-vektor för genterapi av hemofili B

Höjdpunkter från ASGCT 23: e årsmötet

Utveckling av en klinisk kandidat AAV3-vektor för genterapi av hemofili B

ÖVERSIKT ABSTRAKT

Harrison Brown¹, Christopher B. Doering¹, Roland W. Herzog², Chen Ling³, David M. Markusic², H. Trent Spencer¹, Alok Srivastava⁴, Arun Srivastava⁵

¹Pediatrik, Emory University, Atlanta, GA

²Pediatrik, Indiana University of School of Medicine, Indianapolis, IN

³Genetik, Fudan University, Shanghai, Kina

⁴Hematologi, Christian Medical College, Vellore, Indien

⁵Pediatrik, University of Florida, Gainesville, FL

Viktiga datapunkter

AAV-FIX KONSTRUKTER OCH VIKTIGA FUNKTIONER
DFPP-RESULTAT

Jämförelse av strukturerna i FIX-expressionskassetter som användes i den första framgångsrika kliniska prövningen för hemofili B (scAAV8-LP1-FIX-WT-CO, röd) och den som användes i de aktuella studierna (scAAV3-HSh-TTR-Padua-FIX -LCO, blå). Optimering av promotorn från LP1 till HSh-TTR ledde till en 2-3-faldig ökning av uttrycket och kodonoptimering till Padua-varianten gav en 3-3-8-faldig ökning av uttrycket, vilket ledde till en total ökning av uttrycket på 40-50 vika ihop.

Resultat från patienter med eller utan på varandra följande DFPP-cykler med användning av ljus luciferastransduktionshämningsanalys (BL-TIA). På varandra följande cykler var effektivare än icke-på varandra följande cykler för att reducera Nab-titrar. Regressionsanalys förutspådde att 5 cykler skulle minska den startande AAVS3 NAb-titern med 94%, vilket skulle möjliggöra behandling av 60% av patienterna.