Faktor IX Padua's hyperaktivitet (R338L) beror på faktor VIIIa-kofaktoraktivitet

Faktor IX Padua's hyperaktivitet (R338L) beror på faktor VIIIa-kofaktoraktivitet

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, nr 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A .; et al.

Den hyperaktiva faktorn IX Padua-variant (FIX-R338L) utvärderas i multipla adeno-associerade-virala (AAV) vektorlevererad genterapiförsök för patienter med hemofili B. Denna högspecifika aktivitetsvariant kan möjliggöra minskad dosering av vektorn relativt FIX-WT och reducerad potential för AAV-relaterad hepatotoxicitet, medan den fortfarande ger klinisk nytta. Eftersom den biokemiska mekanismen för denna varians hyperaktivitet inte är väl definierad finns det säkerhetsfrågor relaterade till oreglerad koagulering och potentialen för trombotiska komplikationer. Författarna jämförde renat rekombinant protein av FIX-WT och FIX-R338L varianter för att utvärdera skillnader i enzymatisk och koagulationsaktivitet, aktivering, inaktivering och kofaktorberoende. Deras resultat från studier i renat protein och plasmabaserade system antyder liknande molekylreglering av FIX-R338L och FIX-WT, och visar att FIX-R338L hyperaktivitet härrör från en förbättrad interaktion med FVIIIa som resulterar i accelererad FX-aktivering. Mekanismen för förbättrad allosterisk aktivering av FIXa-R338L av FVIIIa (i förhållande till FIX-WT) för att öka funktionen i samband med denna variant hjälper till att minska säkerhetsproblemen för potentiella trombotiska komplikationer i samband med AAV-baserad klinisk hemofili B-gen terapistudier.

Länk