Effekten av föregående immunitet på den icke-kliniska farmakodynamiken av AAV5-baserad genterapi

Effekten av föregående immunitet på den icke-kliniska farmakodynamiken av AAV5-baserad genterapi

Molekylär terapi: metoder och klinisk utveckling (06/14/19) Vol. 134, s. 440. Long, Brian R.; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Data från prekliniska och kliniska studier har visat att befintliga neutraliserande antikroppar mot adenoassocierat virus (AAV) kapsidproteiner kan begränsa den terapeutiska effekten av AAV-medierad genterapi. Med användning av cynomolgus-apor med varierande nivåer av före doser av neutraliserande anti-AAV-antikroppar och icke-antikroppstransduktionshämmare, analyserade forskare farmakodynamiken för AAV5-medierad genöverföring och FVIII-transgenuttryck efter behandling med en enda dos valoctocogen roxaparvovec (BMN 270, en AAV5-baserad genterapivector som kodar för B-domän-deleterad human FVIII [FVIII-SQ]). Den experimentella konstruktionen inkluderade fyra olika grupper av apor baserade på närvaron eller frånvaron av AA4 totala antikroppar (TAb) och / eller detekterbar AAV5-transduktionshämning (TI) bestämd i en cellbaserad analys. Alla djur infunderades med samma dos BMN 5 (270 x 6.0 vg / kg). Närvaron av neutraliserande anti-AAV1013-antikroppar var associerad med cirka 5% reduktion i plasma FVIII-SQ Cmax jämfört med icke-immunkontroller. Däremot var närvaron av endast icke-antikroppstransduktionshämmare inte associerad med en minskning av FVIII-SQ Cmax relativt kontrollerna. Författarna rapporterade att flera djur med redan existerande neutraliserande AAV75-antikroppar hade nivåer av transgenuttryck jämförbara med icke-immunkontrolldjur. På grund av den lilla provstorleken var det inte möjligt att erhålla generaliserbara trösklar för AAV5-antikroppsnivåer och detekterbara plasma-FVIII-SQ. Ytterligare utvärdering i kliniska studier hjälper till att bestämma om det finns tröskel för AAV5-antikroppsnivåer och terapeutisk effekt.

Länk