AAV-integration Sammanfattning och konsekvenser

Klonala expansioner observerade i 5 av 9 hemofili A-hundar infunderade med en AAV-vektor innehållande en faktor VIII (FVIII) transgen. Klonala expansioner indikeras av den närmast identifierade genen. Några av dessa expansioner hittades nära gener associerade med tumörbildning (t.ex. var den gröna stapeln i Linus belägen nära gener borttagna i leukemi 2, DLEU2, och DLEU2-liknande DLEU2L).

Slutsatser

• Stabil och ihållande FVIII uttryckt i upp till 10 år i en hundmodell av hemofili A. En ökning av FVIII-aktivitet observerades hos 2 av 9 hundar.
• Klonal expansion observerad med integrerat AAV-DNA nära cancerassocierade gener. Mekanismer för potentiell insättningsaktivering okända.
• Inga hundar hade tecken på tumörbildning eller leverknölar trots de expanderade klonerna
• Det är oklart varför två hundar visade ökningar i FVIII-nivåer, men den enklaste modellen kan vara expanderande klon med intakt FVIII-gen, även om detta inte identifierades i studien
• Den stora majoriteten av AAV-kodade transgener inaktiveras av mutation, vilket erbjuder en möjlighet till optimering