AAV-integration Sammanfattning och konsekvenser

AAV-integration Sammanfattning och konsekvenser
Höjdpunkter från NHF:s 16:e workshop om nya teknologier och genöverföring för hemofili

AAV integration sammanfattning och konsekvenser

Frederic D. Bushman, PhD
Professor och ordförande
Institutionen för mikrobiologi
Meddirektör Center for Research on Coronaviruses and Other Emerging Pathogens
Medregissör PennCHOP Microbiome Program
Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania

Viktiga datapunkter

Anmärkningsvärd klonal expansion med integrationsställen nära cancerassocierade gener

Klonala expansioner observerade i 5 av 9 hemofili A-hundar infunderade med en AAV-vektor innehållande en faktor VIII (FVIII) transgen. Klonala expansioner indikeras av den närmast identifierade genen. Några av dessa expansioner hittades nära gener associerade med tumörbildning (t.ex. var den gröna stapeln i Linus belägen nära gener borttagna i leukemi 2, DLEU2, och DLEU2-liknande DLEU2L).

Slutsatser

  • Stabil och ihållande FVIII uttryckt i upp till 10 år i en hundmodell av hemofili A. En ökning av FVIII-aktivitet observerades hos 2 av 9 hundar.
  • Klonal expansion observerad med integrerat AAV-DNA nära cancerassocierade gener. Mekanismer för potentiell insättningsaktivering okända.
  • Inga hundar hade tecken på tumörbildning eller leverknölar trots de expanderade klonerna
  • Det är oklart varför två hundar visade ökningar i FVIII-nivåer, men den enklaste modellen kan vara expanderande klon med intakt FVIII-gen, även om detta inte identifierades i studien
  • Den stora majoriteten av AAV-kodade transgener inaktiveras av mutation, vilket erbjuder en möjlighet till optimering

RELATERAT INNEHÅLL

Interaktiva webbseminarier
Bild

Please enable the javascript to submit this form

Stöds av utbildningsbidrag från Bayer, BioMarin, CSL Behring, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Spark Therapeutics och uniQure, Inc.

Väsentligt SSL