En ny Adeno Associated Virus (AAV) Genterapi (FLT180a) uppnår normala FIX-aktivitetsnivåer i svår hemofili B (HB) -patienter (B-AMAZE-studie)
Höjdpunkter från ISTH 2020 Virtual Congress

Genterapi blir snabbt en av de mest lovande behandlingarna för hemofili, eftersom den nuvarande behandlingen kräver en livstid med injektioner eller infusioner som börjar i tidig barndom. Därför utbildning om genterapi, som finns inom International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), är avgörande för patienter att förstå processen och fördelarna med denna behandling.

Förstå säkerheten och effekten av kliniska prövningar

Genterapi använder ett icke-patogent och replikationsbristande virus för att koda saknade koagulationsfaktorer hos patienter med hemofili. Genterapi för hemofili använder en AAV -vektor som ett leveranssystem. Sådana vektorer har en naturlig förmåga att komma in i celler och leverera nödvändiga instruktioner till kärnan, vilket för patienter med hemofili resulterar i normal koagulationsfaktorproduktion.

B-AMAZE-studien som presenterades vid ISTH 2020-konferensen är en av de tre som använder en faktor IX-gen som har modifierats för att öka effektiviteten vid transduktion. Målet var att bestämma säkerheten och effekten av en enda dos FLT180a hos vuxna patienter med hemofili. Den adaptiva försöksdesignen gjorde det möjligt för det kliniska prövningsteamet att bestämma den optimala dosen av vektorn. Ett viktigt uteslutande kriterium för studien var närvaron av neutraliserande antikroppar mot vektorn.

Dosintervallet som användes för de två initiala patienterna ledde till uttryck av faktor IX vid nivåer strax under det normala intervallet. Tillsatsen av profylaktiska immunsuppressionsbehandlingar bidrog till att minska negativ reaktion på vektorn.

Den adaptiva försöksdesignen tillät forskare att kontrollera doser för efterföljande patienter i studien. Det gav dem också en chans att mäta mängden immunsuppressiva medel att tillhandahålla. Som ett resultat drog räckhållarna slutsatsen att genterapibehandlingen med en enda dos FLT180a vid rätt dos kan resultera i faktor IX -uttryck inom normala intervall.

Vikten av hemofiliutbildning

Hemofili utbildning lär patienter och deras familjer om fördelarna med genterapi, särskilt virusvektorgenterapi. Genterapi virala vektorer kan visa sig vara nyckeln till långvarig behandling för detta livslånga och potentiellt dödliga tillstånd.

Genterapiforskning från 2020 visar att denna behandling kan tillåta patienter med hemofili att avbryta faktorersättningsterapi. Dessutom indikerar det att en blödande fenotypkorrigering är möjlig. För personer som lever med hemofili kan genterapi visa sig vara en livsförändrande behandling.

En ny Adeno Associated Virus (AAV) Genterapi (FLT180a) uppnår normala FIX-aktivitetsnivåer i svår hemofili B (HB) -patienter (B-AMAZE-studie)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5S. Boyce6, K. Samtal7, G. Dolan8, U. Reiss9Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Short11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, Storbritannien

2University College London, London, Storbritannien

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre och Oxford NIHR BRC, Oxford, Storbritannien

4University of Sheffield, Sheffield, Storbritannien

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Storbritannien

6University Hospital Southampton, Southampton, Storbritannien

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Center, Newcastle, Storbritannien

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Storbritannien

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA

10Freeline, Boston, USA

11Freeline, Stevenage, Storbritannien

Viktiga datapunkter

Denna figur sammanfattar sammansättningen av FLT180a-vektorn (vänster panel) och vitro transduktionseffektivitet för AAVS3-kapsiden (höger panel). Vektorn består av en rationellt utformad, syntetisk mänsklig lever-tropisk kapsid (AAVS3), en potent leverspecifik promotor med optimerade introner och en kodonoptimerad Padua-variant av FIX-genen. I primär hepatocytcellodling visar AAVS3-kapsiden en transduktionseffektivitet som är fyra gånger större än den näst mest effektiva kapsiden, AAV4.

Huvudsyftet med FLT180a-fas 1/2-studien var att bedöma säkerheten och effekten hos vektorn hos patienter med måttlig till svår hemofili B och ingen leversjukdom eller neutraliserande antikroppar mot AAVS3-kapsiden. För att uppnå mål-FIX-uttrycksnivåerna på 70-150% användes en adaptiv doseringsplan (höger panel), med början med 2 patienter vid den lägsta dosen på 4.5 x 1011 vg / kg och justera efterföljande doser för att optimera FIX-uttryck samtidigt som risken för trombos minimeras. De tre patienterna som har tillförts den slutliga dosen av försöket, 3 x 9.7511 vg / kg, har uppnått FIX-nivåer inom det normala intervallet.

RELATERAT INNEHÅLL

Bild

Please enable the javascript to submit this form

Stöds av utbildningsbidrag från Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics och uniQure, Inc.

Väsentligt SSL