Утицај постојећег имунитета на неклиничку фармакодинамику генске терапије засноване на ААВ5

Утицај постојећег имунитета на неклиничку фармакодинамику генске терапије засноване на ААВ5

Молекуларна терапија: методе и клинички развој (06) Вол. 14, стр. 19. Лонг, Бриан Р .; Сандза, Кристал; Холцомб, Јеннифер; ет ал.

Подаци из предклиничких и клиничких студија показали су да претходно постојећа неутрализујућа антитела на адено-придружени вирус (ААВ) капсидни протеин могу ограничити терапијску ефикасност генске терапије посредоване ААВ-ом. Користећи мајмуне циномолгус са различитим нивоима пре дозе неутрализујућих анти-ААВ антитела и инхибитора трансдукције не-антитела, истраживачи су анализирали фармакодинамику преноса гена посредованог ААВ5 и експресију трансгена ФВИИИ након третмана са једном дозом валоктокогена рокапарвовец (БМН 270, ан Вектор генске терапије на бази ААВ5 који кодира хумани ФВИИИ [ФВИИИ-СК] који је избрисан из Б домене. Експериментални дизајн обухватао је 4 различите групе мајмуна заснованих на присуству или одсуству укупних антитела АА5 (ТАб) и / или инхибицији трансхибиције трансакције ААВ5 (ТИ) утврђених у ћелијском тесту. Све животиње су инфузиране са истом дозом БМН 270 (6.0 к 1013 вг / кг). Присуство неутралишућих анти-ААВ5 антитела повезано је са приближно 75% смањењем нивоа ФВИИИ-СК Цмак у плазми у поређењу са неимуним контролама. Супротно томе, присуство само инхибитора трансдукције не-антитела није било повезано са смањењем ФВИИИ-СК Цмак у односу на контроле. Аутори су известили да је код неколико животиња са претходно постојећим неутрализујућим антитијелима ААВ5 ниво експресије трансгена био упоредив са животињама које нису имунолошке контроле. Због мале величине узорка, није било могуће добити генерализирајуће прагове за нивое ААВ5 антитела и детектибилну плазму ФВИИИ-СК. Даља евалуација у клиничким студијама помоћи ће да се утврди да ли постоји праг за ниво ААВ5 антитела и терапијска ефикасност.

ВЕБ линк