Hiperaktiviteti i Factor IX Padua (R338L) varet nga Aktiviteti i Kofaktorit të Faktorit VIIIa

Hiperaktiviteti i Factor IX Padua (R338L) varet nga Aktiviteti i Kofaktorit të Faktorit VIIIa

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, nr 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D. .; George, Lindsey A .; et al.

Varianti i faktorit hiperaktiv IX Padua (FIX-R338L) po vlerësohet në shumë prova adeno-shoqëruese-virale (AAV) me prova të terapisë gjenetike të drejtuara nga mëlçia për pacientët me hemofili B. Ky variant i lartë aktiviteti specifik mund të lejojë zvogëlimin e dozimit të vektorit në lidhje me FIX-WT dhe potencialin e zvogëluar për hepatotoksicitet të lidhur me AAV, ndërsa siguron akoma përfitim klinik. Sidoqoftë, për shkak se mekanizmi biokimik i hiperaktivitetit të këtij varianti nuk është i përcaktuar mirë, ekzistojnë pyetje sigurie që lidhen me koagulimin e parregulluar dhe potencialin për komplikime trombotike. Autorët krahasuan proteinën e pastruar rekombinante të varianteve FIX-WT dhe FIX-R338L për të vlerësuar ndryshimet në aktivitetin enzimatik dhe koagulimit, aktivizimin, inaktivizimin dhe varësinë e kofaktorit. Rezultatet e tyre nga studimet në sistemet e proteinave të pastruara dhe ato me bazë plazmën sugjerojnë rregullim të ngjashëm molekular të FIX-R338L dhe FIX-WT, dhe demonstrojnë se hiperaktiviteti FIX-R338L rrjedh nga një ndërveprim i përmirësuar me FVIIIa që rezulton në aktivizim të përshpejtuar të FX. Mekanizmi i aktivizimit alosterik të zgjeruar të FIXa-R338L nga FVIIIa (në lidhje me FIX-WT) për përfitimin e funksionit të lidhur me këtë variant ndihmon për të zvogëluar shqetësimet e sigurisë nga komplikimet e mundshme trombotike në kontekstin e gjenit klinik hemofili B të bazuar në AAV studime të terapisë.

Link i Faqes

Imazh

Please enable the javascript to submit this form

Mbështetur nga grante arsimore nga Bayer, BioMarin, CSL Behring, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Spark Therapeutics dhe uniQure, Inc.

SSL thelbësore