Hiperaktiviteti i Factor IX Padua (R338L) varet nga Aktiviteti i Kofaktorit të Faktorit VIIIa

Hiperaktiviteti i Factor IX Padua (R338L) varet nga Aktiviteti i Kofaktorit të Faktorit VIIIa

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, nr 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D. .; George, Lindsey A .; et al.

Varianti i faktorit hiperaktiv IX Padua (FIX-R338L) po vlerësohet në shumë prova adeno-shoqëruese-virale (AAV) me prova të terapisë gjenetike të drejtuara nga mëlçia për pacientët me hemofili B. Ky variant i lartë aktiviteti specifik mund të lejojë zvogëlimin e dozimit të vektorit në lidhje me FIX-WT dhe potencialin e zvogëluar për hepatotoksicitet të lidhur me AAV, ndërsa siguron akoma përfitim klinik. Sidoqoftë, për shkak se mekanizmi biokimik i hiperaktivitetit të këtij varianti nuk është i përcaktuar mirë, ekzistojnë pyetje sigurie që lidhen me koagulimin e parregulluar dhe potencialin për komplikime trombotike. Autorët krahasuan proteinën e pastruar rekombinante të varianteve FIX-WT dhe FIX-R338L për të vlerësuar ndryshimet në aktivitetin enzimatik dhe koagulimit, aktivizimin, inaktivizimin dhe varësinë e kofaktorit. Rezultatet e tyre nga studimet në sistemet e proteinave të pastruara dhe ato me bazë plazmën sugjerojnë rregullim të ngjashëm molekular të FIX-R338L dhe FIX-WT, dhe demonstrojnë se hiperaktiviteti FIX-R338L rrjedh nga një ndërveprim i përmirësuar me FVIIIa që rezulton në aktivizim të përshpejtuar të FX. Mekanizmi i aktivizimit alosterik të zgjeruar të FIXa-R338L nga FVIIIa (në lidhje me FIX-WT) për përfitimin e funksionit të lidhur me këtë variant ndihmon për të zvogëluar shqetësimet e sigurisë nga komplikimet e mundshme trombotike në kontekstin e gjenit klinik hemofili B të bazuar në AAV studime të terapisë.

Link i Faqes