Ndikimi i imunitetit para-ekzistues në farmakodinamikën jo klinike të terapisë gjenetike bazuar në AAV5

Ndikimi i imunitetit para-ekzistues në farmakodinamikën jo klinike të terapisë gjenetike bazuar në AAV5

Terapia molekulare: Metodat dhe zhvillimi klinik (06/14/19) Vol. 134, P. 440. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Të dhënat nga studimet paraprake dhe klinike kanë treguar që antitrupa neutralizues para-ekzistues ndaj proteinave kapsidike të virusit adeno-shoqërues (AAV) mund të kufizojnë efikasitetin terapeutik të terapisë gjenetike të ndërmjetësuar nga AAV. Duke përdorur majmunët cynomolgus me nivele të ndryshme para dozës së antitrupave neutralizues të anti-AAV dhe frenuesit e transdukimit jo të antitrupave, studiuesit analizuan farmakodinamikën e transferimit të gjenit të ndërmjetësuar nga AAV5 dhe shprehjen e transgjinisë FVIII pas trajtimit me një dozë të vetme të roxaparvovec valoctokogjene (BMN 270, an Vektori i terapisë së gjenit me bazë AAV5 që kodifikon FVIII njerëzor të fshirë nga B-domain [FVIII-SQ]). Dizajni eksperimental përfshinte 4 grupe të ndryshme të majmunëve bazuar në praninë ose mungesën e antitrupave totale AA5 (TAb) dhe / ose frenimit të transaksionit AAV5 të zbulueshëm (TI) të përcaktuar në një analizë të bazuar në qelizë. Të gjitha kafshët u injektuan me të njëjtën dozë të BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Prania e antitrupave neutralizues anti-AAV5 u shoqërua me ulje afërsisht 75% të plazmës FVIII-SQ Cmax në krahasim me kontrollet jo imune. Në të kundërt, prania e vetëm frenuesit e transduksionit jo-antitrupave nuk u shoqërua me një ulje të FVIII-SQ Cmax në lidhje me kontrollet. Autorët raportuan se disa kafshë me antitrupa neutralizues para-ekzistues AAV5 kishin nivele të shprehjes transgjinale të krahasueshme me kafshët e kontrollit jo imun. Për shkak të madhësisë së vogël të mostrës, nuk ishte e mundur të merreshin pragje të përgjithësueshme për nivelet e antitrupave AAV5 dhe plazma e zbulueshme FVIII-SQ. Vlerësimi i mëtutjeshëm në studimet klinike do të ndihmojë në përcaktimin nëse ekziston pragu për nivelin e antitrupave AAV5 dhe efikasitetin terapeutik.

Link i Faqes