Një terapi gjene e asociuar me virusin e asociuar me adeno (AAV) roman (FLT180a) arrin nivele normale të aktivitetit FIX në pacientët e rëndë të hemofilisë B (HB) (Studimi B-AMAZE)
Pikat kryesore nga Kongresi Virtual ISTH 2020

Terapia gjenike po bëhet shpejt një nga trajtimet më premtuese për hemofilinë, pasi trajtimi aktual kërkon një jetë të injeksioneve ose infuzioneve që fillojnë në fëmijërinë e hershme. Prandaj, edukimi mbi terapinë e gjeneve, i cili mund të gjendet brenda Shoqëria Ndërkombëtare për Trombozën dhe Hemostazën (ISTH), është kritike për pacientët që të kuptojnë procesin dhe përfitimet e këtij trajtimi.

Kuptimi i Sigurisë dhe Efikasitetit të Provave Klinike

Terapia e gjeneve përdor një virus jo patogjen dhe të mangët në replikim për të koduar faktorët e mpiksjes që mungojnë në pacientët me hemofili. Terapia e gjeneve për hemofilinë përdor një vektor AAV si një sistem shpërndarjeje. Vektorët si ky kanë një aftësi natyrore për të hyrë në qeliza dhe për të dhënë udhëzimet e nevojshme në bërthamë, e cila, për pacientët me hemofili, rezulton në prodhimin normal të faktorit të koagulimit.

Studimi B-AMAZE i paraqitur në Konferencën ISTH 2020 është një nga tre që përdor një gjen të Faktorit IX që është modifikuar për të rritur efikasitetin në transduksion. Qëllimi ishte të përcaktohej siguria dhe efikasiteti i një doze të vetme FLT180a në pacientët e rritur me hemofili. Dizajni i provës adaptive i lejoi ekipit të provës klinike të përcaktonte dozën optimale të vektorit. Një kriter i rëndësishëm përjashtues për studimin ishte prania e antitrupave neutralizues ndaj vektorit.

Gama e dozës e përdorur për dy pacientët fillestarë çoi në shprehjen e Faktorit IX në nivele pak më poshtë kufirit normal. Shtimi i trajtimeve profilaktike të imunosupresionit ndihmoi në zvogëlimin e reagimit negativ ndaj vektorit.

Dizajni i provës adaptive i lejoi studiuesit të kontrollonin dozat për pacientët e mëvonshëm në studim. Gjithashtu u dha atyre një shans për të vlerësuar sasinë e imunosupresantit për të siguruar. Si rezultat, arritësit arritën në përfundimin se trajtimi me terapi gjenike duke përdorur një dozë të vetme FLT180a në dozën e duhur mund të rezultojë në shprehjen e Faktorit IX brenda kufijve normalë.

Rëndësia e Edukimit për Hemofilinë

Edukimi për hemofilinë i mëson pacientët dhe familjet e tyre për përfitimet e terapisë së gjeneve, veçanërisht terapisë gjenetike të vektorit viral. Terapia e gjeneratorëve viralë mund të provojë të jetë çelësi për trajtim afatgjatë për këtë gjendje të përjetshme dhe potencialisht vdekjeprurëse.

Hulumtimi i terapisë së gjeneve nga viti 2020 tregon se ky trajtim mund të lejojë pacientët me hemofili të ndërpresin terapinë zëvendësuese të faktorëve. Përveç kësaj, ajo tregon se një korrigjim i fenotipit të gjakderdhjes është i mundur. Për njerëzit që jetojnë me hemofili, terapia e gjeneve mund të provojë të jetë një trajtim që ndryshon jetën.

Një terapi gjene e asociuar me virusin e asociuar me adeno (AAV) roman (FLT180a) arrin nivele normale të aktivitetit FIX në pacientët e rëndë të hemofilisë B (HB) (Studimi B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Bojs6, K. Bisedimet7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. T Befham1, J. Krop10, G. Shkurta11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Trombosis Center, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, Mbretëria e Bashkuar

2Kolegji Universitar Londër, Londër, Mbretëria e Bashkuar

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Center dhe Oxford NIHR BRC, Oxford, Mbretëria e Bashkuar

4Universiteti i Sheffield, Sheffield, Mbretëria e Bashkuar

5Spitali Kent & Canterbury, Canterbury, Mbretëria e Bashkuar

6Spitali Universitar Southampton, Southampton, Mbretëria e Bashkuar

7Newcastle Haemophilia Center Gjithëpërfshirëse e Kujdesit, Newcastle, Mbretëria e Bashkuar

8Trusti i Fondacionit NHS i Guy & St Thomas, Londër, Mbretëri e Bashkuar

9Spitali Kërkimor i Fëmijëve St Jude, Memfis, Shtetet e Bashkuara

10Freeline, Boston, Shtetet e Bashkuara

11Freeline, Stevenage, Mbretëria e Bashkuar

Pikat kryesore të të dhënave

Kjo figurë përmbledh përbërjen e vektorit FLT180a (panelin e majtë) dhe vitro efikasiteti i transduksionit të kapsidës AAVS3 (paneli i djathtë). Vektori përbëhet nga një kapsid tropikal tropikal i mëlçisë njerëzore i dizajnuar racionalisht (AAVS3), një promovues i fuqishëm specifik i mëlçisë me introne të optimizuara dhe një variant Padua i optimizuar me kodon të gjenit FIX. Në kulturën parësore të qelizave hepatocitare, kapsidi AAVS3 demonstron një efikasitet të transduksionit që është 4 herë më i madh se kapsidi tjetër më i efektshëm, AAV3.

Qëllimi kryesor i studimit të fazës 180/1 të FLT2a ishte vlerësimi i sigurisë dhe efikasitetit të vektorit tek pacientët me hemofili B të moderuar deri të rëndë dhe pa sëmundje të mëlçisë ose antitrupa neutralizues të kapsidës AAVS3. Për të arritur nivelin e shprehjes FIX të synuar prej 70-150%, u përdor një regjim dozimi adaptues (paneli i djathtë), duke filluar me 2 pacientë në dozën më të ulët prej 4.5 x 1011 vg / kg dhe rregullimi i dozave pasuese për të optimizuar shprehjen FIX duke minimizuar rrezikun e trombozës. Të tre pacientët që janë injektuar me dozën përfundimtare të provës, 3 x 9.7511 vg / kg, kanë arritur nivele FIX brenda intervalit normal.

PTRMBAJTJA E LIDHUR

Imazh

Please enable the javascript to submit this form

Mbështetur nga grante arsimore nga Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics dhe uniQure, Inc.

SSL thelbësore