Hiperaktivnost faktorja IX Padova (R338L) je odvisna od dejavnika faktorja VIIIa

Hiperaktivnost faktorja IX Padova (R338L) je odvisna od dejavnika faktorja VIIIa

JCI Insight (06) Vol. 20, št. 2019. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A; et al.

Različica hiperaktivnega faktorja IX Padova (FIX-R338L) se ocenjuje v večkratnih preskusih genske terapije z jetrno usmerjenim adeno-pridruženim virusom (AAV) pri bolnikih s hemofilijo B. Ta varianta visoke specifične aktivnosti lahko omogoči zmanjšano odmerjanje vektorja glede na FIX-WT in zmanjšan potencial za AAV povezano hepatotoksičnost, hkrati pa še vedno zagotavlja klinično korist. Ker pa biokemijski mehanizem hiperaktivnosti te variante ni natančno opredeljen, obstajajo varnostna vprašanja, povezana z neurejeno koagulacijo in možnostjo trombotičnih zapletov. Avtorja sta primerjala očiščen rekombinantni protein FIX-WT in FIX-R338L variant, da bi ocenila razlike v encimski in strjevalni aktivnosti, aktivaciji, inaktivaciji in odvisnosti od kofaktorja. Njihovi rezultati raziskav sistemov na osnovi prečiščenih beljakovin in plazme kažejo na podobno molekularno regulacijo FIX-R338L in FIX-WT in dokazujejo, da hiperaktivnost FIX-R338L izhaja iz izboljšane interakcije s FVIIIa, ki ima za posledico pospešeno aktivacijo FX. Mehanizem okrepljene alosterične aktivacije FIXa-R338L s FVIIIa (v razmerju do FIX-WT) za povečanje funkcije, povezane s to varianto, pomaga zmanjšati varnostne pomisleke zaradi potencialnih trombotičnih zapletov v okviru AAV-temelječe klinične hemofilije B gena študije terapije.

Spletna povezava