Vpliv obstoječe imunosti na neklinično farmakodinamiko genske terapije, ki temelji na AAV5

Vpliv obstoječe imunosti na neklinično farmakodinamiko genske terapije, ki temelji na AAV5

Molekularna terapija: metode in klinični razvoj (06) Vol. 14, str. 19. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Podatki iz predkliničnih in kliničnih študij so pokazali, da že obstoječa nevtralizirajoča protitelesa proti adeno-pridruženim virusom (AAV) kapsidnim beljakovinam lahko omejijo terapevtsko učinkovitost genskega zdravljenja, posredovanega z AAV. Z uporabo opic cynomolgus z različnimi stopnjami pred odmerkom nevtralizirajočih protiteles proti AAV in zaviralcev transdukcije brez protiteles so raziskovalci analizirali farmakodinamiko prenosa genov, posredovane z AAV5 in ekspresije transgena FVIII po zdravljenju z enim odmerkom valoktokogena roxaparvovec (BMN 270, Vektor genske terapije na osnovi AAV5, ki kodira človeško FVIII [FVIII-SQ], izbrisano z B domene. Eksperimentalna zasnova je vključevala 4 različne skupine opic na podlagi prisotnosti ali odsotnosti skupnih protiteles AA5 (TAb) in / ali zaznavne inhibicije transdukcije AAV5 (TI), določene s testom na celicah. Vse živali so bile infuzirane z istim odmerkom 270 BMN (6.0 x 1013 vg / kg). Prisotnost nevtralizirajočih protiteles proti AAV5 je bila povezana s približno 75% zmanjšanjem plazemske vrednosti FVIII-SQ Cmax v primerjavi z neimunskimi kontrolami. Nasprotno pa prisotnost samo zaviralcev transdukcije, ki niso protitelesa, ni bila povezana z zmanjšanjem FVIII-SQ Cmax glede na kontrolne skupine. Avtorja sta poročala, da je imelo več živali z že obstoječimi nevtralizirajočimi protitelesi AAV5 stopnjo ekspresije transgena, ki je primerljiva z živalmi, ki niso imunske. Zaradi majhne velikosti vzorca ni bilo mogoče dobiti posploševalnih pragov za ravni protiteles AAV5 in zaznavne plazme FVIII-SQ. Nadaljnje vrednotenje v kliničnih študijah bo pomagalo ugotoviti, ali obstaja prag za raven protiteles AAV5 in terapevtska učinkovitost.

Spletna povezava