Novejša genska terapija z adeno pridruženim adenom (AAV) (FLT180a) dosega normalno raven aktivnosti FIX pri bolnikih s hudo hemofilijo B (HB) (študija B-AMAZE)
Poudarki navideznega kongresa ISTH 2020

Genska terapija hitro postaja eno najbolj obetavnih zdravil za hemofilijo, saj trenutno zdravljenje zahteva vseživljenjske injekcije ali infuzije, ki se začnejo v zgodnjem otroštvu. Zato izobraževanje o genski terapiji, ki ga najdemo v Mednarodno društvo za trombozo in hemostazo (ISTH), je za bolnike ključnega pomena, da razumejo proces in koristi tega zdravljenja.

Razumevanje varnosti in učinkovitosti kliničnih preskušanj

Genska terapija uporablja nepatogen in virus s pomanjkanjem replikacije za kodiranje manjkajočih faktorjev strjevanja pri bolnikih s hemofilijo. Genska terapija za hemofilijo uporablja vektor AAV kot sistem za dostavo. Taki vektorji imajo naravno sposobnost, da vstopijo v celice in dajo jedru potrebna navodila, kar pri bolnikih s hemofilijo povzroči normalno proizvodnjo faktorja strjevanja krvi.

Študija B-AMAZE, predstavljena na konferenci ISTH 2020, je ena od treh, ki uporablja gen faktorja IX, ki je bil spremenjen za povečanje učinkovitosti pri transdukciji. Cilj je bil ugotoviti varnost in učinkovitost enkratnega odmerka FLT180a pri odraslih bolnikih s hemofilijo. Prilagodljiva zasnova preskušanja je skupini kliničnih preskušanj omogočila določitev optimalnega odmerka vektorja. Pomembno izključujoče merilo za študijo je bila prisotnost nevtralizirajočih protiteles proti vektorju.

Razpon odmerkov, uporabljen pri prvih dveh bolnikih, je privedel do izražanja faktorja IX na ravni tik pod normalnim območjem. Dodatek profilaktičnega imunosupresivnega zdravljenja je pomagal zmanjšati neželene učinke na vektor.

Prilagodljiva zasnova preskušanja je raziskovalcem omogočila nadzor nad odmerki za naslednje bolnike v študiji. Dala jim je tudi možnost, da ocenijo količino imunosupresivov, ki jih morajo zagotoviti. Kot rezultat tega so raziskovalci sklenili, da lahko zdravljenje z gensko terapijo z enkratnim odmerkom FLT180a v ustreznem odmerku povzroči izražanje faktorja IX v normalnih mejah.

Pomen izobraževanja o hemofiliji

Izobraževanje za hemofilijo uči bolnike in njihove družine o koristih genske terapije, zlasti genske terapije z virusnimi vektorji. Virusni vektorji genske terapije se lahko izkažejo za ključnega pomena dolgotrajno zdravljenje za to vseživljenjsko in potencialno smrtonosno stanje.

Raziskave genske terapije iz leta 2020 kaže, da lahko to zdravljenje bolnikom s hemofilijo prekine nadomestno zdravljenje z faktorji. Poleg tega kaže, da je možna korekcija fenotipa krvavitve. Za ljudi, ki živijo s hemofilijo, bi se lahko genska terapija izkazala za zdravljenje, ki spreminja življenje.

Novejša genska terapija z adeno pridruženim adenom (AAV) (FLT180a) dosega normalno raven aktivnosti FIX pri bolnikih s hudo hemofilijo B (HB) (študija B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. pogovori7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Kratek11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Center za hemofilijo in trombozo, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, Združeno kraljestvo

2University College London, London, Združeno kraljestvo

3Oxfordski center za hemofilijo in trombozo in Oxford NIHR BRC, Oxford, Združeno kraljestvo

4University of Sheffield, Sheffield, Združeno kraljestvo

5Bolnišnica Kent & Canterbury, Canterbury, Združeno kraljestvo

6University Hospital Southampton, Southampton, Združeno kraljestvo

7Center za celostno oskrbo Newcastle Haemophilia, Newcastle, Združeno kraljestvo

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Združeno kraljestvo

9Otroška raziskovalna bolnišnica St Jude, Memphis, ZDA

10Freeline, Boston, Združene države Amerike

11Freeline, Stevenage, Združeno kraljestvo

Ključne podatkovne točke

Ta slika povzema sestavo vektorja FLT180a (leva plošča) in in vitro transdukcijska učinkovitost AAVS3 kapsida (desna plošča). Vektor je sestavljen iz racionalno zasnovanega, sintetičnega človeškega jetrnega tropskega kapsida (AAVS3), močnega jetrno specifičnega promotorja z optimiziranimi introni in kodon-optimizirane Padu-variante gena FIX. V primarni celični kulturi hepatocitov kapsid AAVS3 kaže učinkovitost transdukcije, ki je 4-krat večja od naslednje najučinkovitejše kapside, AAV3.

Glavni cilj študije faze 180/1 FLT2a je bil oceniti varnost in učinkovitost prenašalca pri bolnikih z zmerno do hudo hemofilijo B in brez jetrne bolezni ali nevtralizirajočih protiteles proti kapsidu AAVS3. Da bi dosegli ciljno raven izražanja FIX 70-150%, smo uporabili prilagodljivi režim odmerjanja (desni panel), začenši z dvema bolnikoma pri najnižjem odmerku 2 x 4.511 vg / kg in prilagajanje naslednjih odmerkov, da se optimizira ekspresija FIX, hkrati pa zmanjša tveganje za trombozo. 3 bolniki, ki jim je bil dodan končni odmerek preskušanja, 9.75 x 1011 vg / kg, so dosegli vrednosti FIX v normalnem območju.

POVEZANA VSEBINA

Image

Please enable the javascript to submit this form

Podprto s štipendijami za izobraževanje Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics in uniQure, Inc.

Bistveni SSL