Zhrnutie a dôsledky integrácie AAV

Zhrnutie a dôsledky integrácie AAV
To najlepšie zo 16. workshopu NHF o nových technológiách a prenose génov pre hemofíliu

Súhrn a dôsledky integrácie AAV

Frederic D. Bushman, PhD
Profesor a predseda
Oddelenie mikrobiológie
Spoluriaditeľ Centra pre výskum koronavírusov a iných vznikajúcich patogénov
Spoluriaditeľ programu mikrobiómov PennCHOP
Perelmanova lekárska fakulta na University of Pennsylvania

Kľúčové dátové body

Pozoruhodná klonálna expanzia s integračnými miestami v blízkosti génov spojených s rakovinou

Klonálne expanzie pozorované u 5 z 9 psov s hemofíliou A s infúziou AAV vektora obsahujúceho transgén faktora VIII (FVIII). Klonálne expanzie sú označené najbližším identifikovaným génom. Niektoré z týchto expanzií sa našli v blízkosti génov spojených s tumorigenézou (napr. zelený pruh v Linusovi sa nachádzal v blízkosti génov vymazaných v leukémii 2, DLEU2, a podobné DLEU2 DLEU2L).

Závery

  • Stabilný a trvalý FVIII exprimovaný až 10 rokov na psom modeli hemofílie A. Pozorované zvýšenie aktivity FVIII bolo u 2 z 9 psov.
  • Klonálna expanzia pozorovaná s integrovanou AAV DNA v blízkosti génov spojených s rakovinou. Mechanizmy potenciálnej inzerčnej aktivácie neznáme.
  • Žiadny pes nemal dôkaz tumorigenézy alebo pečeňových uzlín napriek expandovaným klonom
  • Nie je jasné, prečo dvaja psi vykazovali zvýšenie hladín FVIII, ale najjednoduchším modelom môže byť expandujúci klon s intaktným génom FVIII, hoci to nebolo v štúdii identifikované
  • Veľká väčšina AAV-kódovaných transgénov je inaktivovaná mutáciou, čo ponúka príležitosť na optimalizáciu

SÚVISIACE OBSAH

Interaktívne webové semináre
Obraz

Please enable the javascript to submit this form

Podporené vzdelávacími grantmi od spoločností Bayer, BioMarin, CSL Behring, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Spark Therapeutics a uniQure, Inc.

Základné SSL