Hyperaktivita Padadu faktora IX (R338L) Závisí od aktivity faktora VIIIa kofaktora

Hyperaktivita Padadu faktora IX (R338L) Závisí od aktivity faktora VIIIa kofaktora

JCI Insight (06/20/2019) Zv. 4, č. 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey A .; a kol.

Variant hyperaktívneho faktora IX Padua (FIX-R338L) sa hodnotí vo viacerých skúškach génovej terapie zameraných na pečeň zameraných na génovú terapiu zameraných na adeno-pridružené vírusy (AAV) u pacientov s hemofíliou B. Tento variant s vysokou špecifickou aktivitou môže umožniť zníženie dávkovania vektora v porovnaní s FIX-WT a zníženým potenciálom hepatotoxicity spojenej s AAV, pričom stále poskytuje klinický prínos. Pretože však biochemický mechanizmus hyperaktivity tohto variantu nie je dobre definovaný, existujú bezpečnostné otázky týkajúce sa neregulovanej koagulácie a možnosti trombotických komplikácií. Autori porovnávali purifikovaný rekombinantný proteín variantov FIX-WT a FIX-R338L na vyhodnotenie rozdielov v enzymatickej a zrážacej aktivite, aktivácii, inaktivácii a závislosti kofaktorov. Ich výsledky zo štúdií v purifikovaných proteínoch a systémoch založených na plazme naznačujú podobnú molekulárnu reguláciu FIX-R338L a FIX-WT a preukazujú, že hyperaktivita FIX-R338L je odvodená od zosilnenej interakcie s FVIIIa, čo vedie k zrýchlenej aktivácii FX. Mechanizmus zvýšenej alosterickej aktivácie FIXa-R338L prostredníctvom FVIIIa (relatívne k FIX-WT) pre zosilnenie funkcie spojenej s týmto variantom pomáha znižovať obavy o bezpečnosť potenciálnych trombotických komplikácií v súvislosti s AAV klinickým hemofílickým génom B terapeutické štúdie.

Internetový odkaz