Vplyv predchádzajúcej imunity na neklinickú farmakodynamiku génovej terapie založenej na AAV5

Vplyv predchádzajúcej imunity na neklinickú farmakodynamiku génovej terapie založenej na AAV5

Molekulárna terapia: metódy a klinický vývoj (06/14/19) Zv. 134, S. 440. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; a kol.

Údaje z predklinických a klinických štúdií ukázali, že už existujúce neutralizujúce protilátky proti kapsidovým proteínom spojeným s adeno-pridruženým vírusom (AAV) môžu obmedzovať terapeutickú účinnosť génovej terapie sprostredkovanej AAV. Použitím opíc cynomolgus s premenlivými hladinami pred dávkou neutralizujúcich anti-AAV protilátok a inhibítorov transdukcie bez protilátok, vedci analyzovali farmakodynamiku AAV5-sprostredkovaného prenosu génov a expresiu transgénu FVIII po liečbe jednou dávkou valoktocogénu roxaparvovec (BMN 270, Vektor génovej terapie na báze AAV5, ktorý kóduje ľudský FVIII s deletovanou B doménou [FVIII-SQ]). Experimentálny návrh zahŕňal 4 rôzne skupiny opíc na základe prítomnosti alebo neprítomnosti celkových protilátok AA5 (TAb) a / alebo detegovateľnej inhibície transdukcie AAV5 (TI) stanovenej v teste na báze buniek. Všetkým zvieratám sa podala rovnaká dávka BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Prítomnosť neutralizujúcich anti-AAV5 protilátok bola spojená s približne 75% znížením Cmax FVIII-SQ v plazme v porovnaní s neimunitnými kontrolami. Naopak, prítomnosť iba inhibítorov transdukcie bez protilátok nebola spojená so znížením Cmax FVIII-SQ v porovnaní s kontrolami. Autori uviedli, že niekoľko zvierat s už existujúcimi neutralizujúcimi protilátkami AAV5 malo hladiny expresie transgénu porovnateľné s neimunitnými kontrolnými zvieratami. V dôsledku malej veľkosti vzorky nebolo možné získať zovšeobecniteľné prahy pre hladiny protilátok AAV5 a detegovateľné plazmatické FVIII-SQ. Ďalšie hodnotenie v klinických štúdiách pomôže určiť, či existujú prahové hodnoty pre hladiny protilátok AAV5 a terapeutická účinnosť.

Internetový odkaz