Charakterizácia perzistencie vektora súvisiaceho s adeno-vírusom po dlhodobom sledovaní na modeli hemofílie Pes
Najdôležitejšie udalosti zo 14. výročného kongresu EAHAD

Charakterizácia perzistencie vektora súvisiaceho s adeno-vírusom po dlhodobom sledovaní na modeli hemofílie Pes

P. Batty1, S. Fong2, M. Franco3, I. Gil ‐ Farina3, C.‐R. Sihn2A. Mo1L. Harpell1C. Hough1, D. Hurlbut1, A. Pender1, A. Winterborn4M. Schmidt3, D. Lillicrap1

1Ústav patológie a molekulárnej medicíny, Queen's University, Kingston, Kanada

2BioMarin Pharmaceutical, Novato, Spojené štáty americké

3GeneWerk GmbH, Heidelberg, Nemecko

4Služby starostlivosti o zvieratá, Queen's University, Kingston, Kanada

Kľúčové dátové body

Intrahepatálne rozdiely v distribúcii DNA AAV-FVIII

V tejto štúdii bolo 8 psov ošetrených psím FVIII AAV konštruktom s deletovanou B doménou. Po mediáne 10.8 rokov sledovania sa u odpovedajúcich (n = 5.7) psov pozorovali stabilné priemerné hladiny FVIII 6%. DNA AAV-FVIII bola detegovaná v pečeni všetkých psov bez ohľadu na ich reakciu na liečbu. Graf vyššie ukazuje počty kópií AAV-FVIII z viacerých vzoriek / oblastí pečene. Niektoré psy vykazovali podobné počty kópií AAV-FVIII (napr. ELI a FLO) bez ohľadu na študovanú oblasť, zatiaľ čo u iných (napr. JUN) sa vyskytli výraznejšie variácie.

Udalosti integrácie sa vyskytli hlavne v nekódujúcich regiónoch psieho genómu
Tabuľka vľavo ukazuje dávku, konečné hladiny FVIII a počet integračných miest (IS) pre 8 psov zahrnutých do štúdie (farebné kódovanie v stĺpci dávky predstavuje AAV sérotyp, žltá = AAV2, ružová = AAV6 a azúrová = AAV8. * = nereagujúce psy). Stredná frekvencia integrácie bola 9.55e-4 IS / bunka, pričom väčšina (93.8%) IS sa vyskytovala v intergénnych oblastiach psieho genómu. Najbežnejšie integračné miesta (CIS) boli v blízkosti KCNIP2, CLIC2, ABCB1, F8, chymostrypsinogénu podobného B1 a albumínu. Graf vpravo ukazuje relatívnu distribúciu IS pre každé zviera. Napriek integračným udalostiam, ktoré sa vyskytli u všetkých zvierat, sa po smrti nenašli žiadne nádory pečene.

SÚVISIACE OBSAH