Zhrnutie a dôsledky integrácie AAV

Klonálne expanzie pozorované u 5 z 9 psov s hemofíliou A s infúziou AAV vektora obsahujúceho transgén faktora VIII (FVIII). Klonálne expanzie sú označené najbližším identifikovaným génom. Niektoré z týchto expanzií sa našli v blízkosti génov spojených s tumorigenézou (napr. zelený pruh v Linusovi sa nachádzal v blízkosti génov vymazaných v leukémii 2, DLEU2, a podobné DLEU2 DLEU2L).

Závery

• Stabilný a trvalý FVIII exprimovaný až 10 rokov na psom modeli hemofílie A. Pozorované zvýšenie aktivity FVIII bolo u 2 z 9 psov.
• Klonálna expanzia pozorovaná s integrovanou AAV DNA v blízkosti génov spojených s rakovinou. Mechanizmy potenciálnej inzerčnej aktivácie neznáme.
• Žiadny pes nemal dôkaz tumorigenézy alebo pečeňových uzlín napriek expandovaným klonom
• Nie je jasné, prečo dvaja psi vykazovali zvýšenie hladín FVIII, ale najjednoduchším modelom môže byť expandujúci klon s intaktným génom FVIII, hoci to nebolo v štúdii identifikované
• Veľká väčšina AAV-kódovaných transgénov je inaktivovaná mutáciou, čo ponúka príležitosť na optimalizáciu