Génová terapia nového vírusu spojeného s adeno (AAV) (FLT180a) dosahuje u pacientov so závažnou hemofíliou B (HB) normálnu hladinu aktivity FIX (štúdia B-AMAZE)
Hlavné body z virtuálneho kongresu ISTH 2020

Génová terapia sa rýchlo stáva jedným z najsľubnejších spôsobov liečby hemofílie, pretože súčasná liečba vyžaduje celoživotné injekcie alebo infúzie začínajúce v ranom detstve. Preto vzdelávanie o génovej terapii, ktoré nájdete v rámci Medzinárodná spoločnosť pre trombózu a hemostázu (ISTH), je nevyhnutné, aby pacienti pochopili proces a výhody tejto liečby.

Pochopenie bezpečnosti a účinnosti klinických skúšok

Génová terapia používa nepatogénny a replikačne deficitný vírus na kódovanie chýbajúcich faktorov zrážania u pacientov s hemofíliou. Génová terapia pre hemofíliu používa vektor AAV ako dodávací systém. Vektory ako tento majú prirodzenú schopnosť vstupovať do buniek a dodávať potrebné inštrukcie do jadra, čo u pacientov s hemofíliou vedie k normálnej tvorbe faktora zrážanlivosti.

Štúdia B-AMAZE prezentovaná na konferencii ISTH 2020 je jednou z troch, ktoré používajú gén faktora IX, ktorý bol upravený tak, aby zvýšil účinnosť transdukcie. Cieľom bolo zistiť bezpečnosť a účinnosť jednorazovej dávky FLT180a u dospelých pacientov s hemofíliou. Adaptívny dizajn štúdie umožnil tímu klinického skúšania určiť optimálnu dávku vektora. Dôležitým vylučovacím kritériom pre štúdiu bola prítomnosť neutralizujúcich protilátok k vektoru.

Rozsah dávok použitý pre dvoch počiatočných pacientov viedol k expresii faktora IX na hladinách tesne pod normálnym rozsahom. Pridanie profylaktických imunosupresívnych ošetrení pomohlo obmedziť nežiaduce reakcie na vektor.

Adaptívny dizajn štúdie umožnil vedcom kontrolovať dávky pre nasledujúcich pacientov v štúdii. Tiež im to dalo šancu zmerať množstvo imunosupresíva, ktoré im majú poskytnúť. V dôsledku toho dosahovatelia dospeli k záveru, že liečba génovou terapiou s použitím jednej dávky FLT180a v správnej dávke môže viesť k expresii faktora IX v normálnych rozsahoch.

Význam vzdelávania o hemofílii

Výchova k hemofílii učí pacientov a ich rodiny o výhodách génovej terapie, najmä génovej terapie vírusových vektorov. Vírusové vektory génovej terapie sa môžu ukázať ako kľúčové dlhotrvajúca liečba za tento celoživotný a potenciálne smrteľný stav.

Výskum génovej terapie od roku 2020 ukazuje, že táto liečba môže umožniť pacientom s hemofíliou prerušiť substitučnú liečbu faktormi. Okrem toho naznačuje, že je možná korekcia fenotypu krvácania. Pre ľudí žijúcich s hemofíliou by sa génová terapia mohla ukázať ako liečba, ktorá zmení život.

Génová terapia nového vírusu spojeného s adeno (AAV) (FLT180a) dosahuje u pacientov so závažnou hemofíliou B (HB) normálnu hladinu aktivity FIX (štúdia B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4G. G. Evans5, S. Boyce6, K. Rozhovory7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10G. Krátke11, S. Karll, A. Smithll, A. Nathwani11,2

1Centrum hemofílie a trombózy Katharine Dormandy, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londýn, Spojené kráľovstvo

2University College London, Londýn, Spojené kráľovstvo

3Oxfordské centrum hemofílie a trombózy a Oxford NIHR BRC, Oxford, Spojené kráľovstvo

4University of Sheffield, Sheffield, Spojené kráľovstvo

5Nemocnica Kent & Canterbury, Canterbury, Spojené kráľovstvo

6University Hospital Southampton, Southampton, Spojené kráľovstvo

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Center, Newcastle, Spojené kráľovstvo

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londýn, Spojené kráľovstvo

9Detská výskumná nemocnica St Jude, Memphis, Spojené štáty americké

10Freeline, Boston, Spojené štáty

11Freeline, Stevenage, Spojené kráľovstvo

Kľúčové dátové body

Tento obrázok sumarizuje zloženie vektora FLT180a (ľavý panel) a in vitro účinnosť transdukcie kapsidu AAVS3 (pravý panel). Vektor sa skladá z racionálne navrhnutého syntetického ľudského tropického kapsidu pečene (AAVS3), silného pečeňovo špecifického promótora s optimalizovanými intrónmi a kodónovo optimalizovaného variantu Padovy génu FIX. V primárnej bunkovej kultúre hepatocytov kapsid AAVS3 demonštruje účinnosť transdukcie, ktorá je štvornásobne vyššia ako ďalšia najúčinnejšia kapsida AAV4.

Hlavným cieľom štúdie FLT180a fázy 1/2 bolo vyhodnotiť bezpečnosť a účinnosť vektora u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou hemofíliou B a bez ochorenia pečene alebo neutralizujúcich protilátok proti kapsulu AAVS3. Aby sa dosiahli cieľové hladiny expresie FIX 70 - 150%, použil sa prispôsobivý dávkovací režim (pravý panel), začínajúc 2 pacientmi s najnižšou dávkou 4.5 x 1011 vg / kg a úprava následných dávok na optimalizáciu expresie FIX pri minimalizácii rizika trombózy. Traja pacienti, ktorým bola podaná infúzia v konečnej dávke štúdie, 3 x 9.7511 vg / kg, dosiahli úrovne FIX v normálnom rozmedzí.

SÚVISIACE OBSAH

Obraz

Please enable the javascript to submit this form

Podporené vzdelávacími grantmi spoločností Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics a uniQure, Inc.

Základné SSL