Гиперактивность фактора IX Падуя (R338L) зависит от активности фактора VIIIa кофактора

Гиперактивность фактора IX Падуя (R338L) зависит от активности фактора VIIIa кофактора

JCI Insight (06/20/2019) Том. 4, № 12. Самельсон-Джонс, Бенджамин Дж .; Финн, Джонатан Д.; Джордж, Линдси А .; и другие.

Вариант гиперактивного фактора IX Падуи (FIX-R338L) оценивается в многочисленных исследованиях печени-направленной генной терапии адено-ассоциированного вируса (AAV) для пациентов с гемофилией B. Этот вариант высокой специфической активности может позволить уменьшить дозировку вектора относительно FIX-WT и пониженного потенциала гепатотоксичности, связанной с AAV, при этом обеспечивая клиническую пользу. Однако, поскольку биохимический механизм гиперактивности этого варианта четко не определен, существуют вопросы безопасности, связанные с нерегулируемой коагуляцией и возможностью возникновения тромботических осложнений. Авторы сравнили очищенный рекомбинантный белок вариантов FIX-WT и FIX-R338L для оценки различий в ферментативной и свертывающей активности, активации, инактивации и зависимости от кофактора. Их результаты исследований в системах на основе очищенного белка и плазмы позволяют предположить сходную молекулярную регуляцию FIX-R338L и FIX-WT, а также демонстрируют, что гиперактивность FIX-R338L происходит от усиленного взаимодействия с FVIIIa, что приводит к ускоренной активации FX. Механизм усиленной аллостерической активации FIXa-R338L с помощью FVIIIa (относительно FIX-WT) для усиления функции, связанного с этим вариантом, помогает уменьшить проблемы безопасности потенциальных тромботических осложнений в контексте гена B клинической гемофилии на основе AAV исследования терапии.

веб-ссылки