Влияние существующего иммунитета на неклиническую фармакодинамику генной терапии на основе AAV5

Влияние существующего иммунитета на неклиническую фармакодинамику генной терапии на основе AAV5

Молекулярная терапия: методы и клиническое развитие (06) Том. 14, P. 19. Long, Brian R .; Сандза, Кристал; Холкомб, Дженнифер; и другие.

Данные доклинических и клинических исследований показали, что ранее существующие нейтрализующие антитела к капсидным белкам аденоассоциированных вирусов (AAV) могут ограничивать терапевтическую эффективность AAV-опосредованной генной терапии. Используя обезьян cynomolgus с различными уровнями до дозы нейтрализующих антител против AAV и ингибиторов трансдукции, не относящихся к антителам, исследователи проанализировали фармакодинамику AAV5-опосредованного переноса гена и экспрессии трансгена FVIII после лечения однократной дозой валоксогена roxaparvovec (BMN 270, Вектор генной терапии на основе AAV5, который кодирует B-домен-делеции человеческого FVIII [FVIII-SQ]). Схема эксперимента включала 4 разные группы обезьян на основании наличия или отсутствия общих антител AA5 (TAb) и / или определяемого ингибирования трансдукции AAV5 (TI), определенного в анализе на основе клеток. Всем животным вводили одинаковую дозу BMN 270 (6.0 × 1013 мкг / кг). Присутствие нейтрализующих анти-AAV5-антител было связано с примерно 75% снижением FVIII-SQ Cmax в плазме по сравнению с неиммунным контролем. Напротив, присутствие только ингибиторов трансдукции не антителами не было связано со снижением FVIII-SQ Cmax по сравнению с контролем. Авторы сообщили, что у нескольких животных с ранее существовавшими нейтрализующими антителами AAV5 уровни экспрессии трансгена были сопоставимы с неиммунными контрольными животными. Из-за небольшого размера выборки было невозможно получить обобщенные пороговые значения для уровней антител AAV5 и обнаруживаемой плазмы FVIII-SQ. Дальнейшая оценка в клинических исследованиях поможет определить, существует ли пороговое значение для уровней антител AAV5 и терапевтической эффективности.

веб-ссылки