Резюме интеграции AAV и последствия

Клональная экспансия наблюдалась у 5 из 9 собак с гемофилией А, которым вводили вектор AAV, содержащий трансген фактора VIII (FVIII). Клональные экспансии обозначены ближайшим идентифицированным геном. Некоторые из этих экспансий были обнаружены рядом с генами, связанными с онкогенезом (например, зеленая полоса у Линуса располагалась рядом с генами, удаленными при лейкемии 2, ДЛЭУ2, и DLEU2-подобный DLEU2L).

Выводы

• Стабильная и устойчивая экспрессия FVIII в течение 10 лет в собачьей модели гемофилии А. Повышение активности FVIII наблюдалось у 2 из 9 собак.
• Клональная экспансия наблюдается с интегрированной ДНК AAV рядом с генами, связанными с раком. Механизмы потенциальной инсерционной активации неизвестны.
• Ни у одной собаки не было признаков онкогенеза или узелков в печени, несмотря на расширенные клоны.
• Неясно, почему у двух собак наблюдалось повышение уровня FVIII, но простейшей моделью может быть размножающийся клон с интактным геном FVIII, хотя это не было выявлено в исследовании.
• Подавляющее большинство трансгенов, кодируемых AAV, инактивированы мутацией, что дает возможность для оптимизации.