Генная терапия нового аденоассоциированного вируса (AAV) (FLT180a) позволяет достичь нормальных уровней активности FIX у пациентов с тяжелой гемофилией B (HB) (исследование B-AMAZE)
Основные моменты виртуального конгресса ISTH 2020

Генная терапия быстро становится одним из самых многообещающих методов лечения гемофилии, поскольку текущее лечение требует пожизненных инъекций или инфузий, начиная с раннего детства. Таким образом, образование по генной терапии, которое можно найти в Международное общество по тромбозам и гемостазу (ISTH), очень важно для пациентов, чтобы понять процесс и преимущества этого лечения.

Понимание безопасности и эффективности клинических испытаний

Генная терапия использует непатогенный вирус с дефицитом репликации для кодирования недостающих факторов свертывания крови у пациентов с гемофилией. В генной терапии гемофилии в качестве системы доставки используется вектор AAV. Такие векторы обладают естественной способностью проникать в клетки и доставлять необходимые инструкции ядру, что для пациентов с гемофилией приводит к нормальной выработке фактора свертывания крови.

Исследование B-AMAZE, представленное на конференции ISTH 2020, является одним из трех, в котором используется ген фактора IX, модифицированный для повышения эффективности трансдукции. Целью было определить безопасность и эффективность разовой дозы FLT180a у взрослых пациентов с гемофилией. Адаптивный дизайн исследования позволил группе клинических испытаний определить оптимальную дозу вектора. Важным критерием исключения для исследования было наличие нейтрализующих антител к вектору.

Диапазон доз, использованный для двух исходных пациентов, привел к экспрессии фактора IX на уровнях чуть ниже нормального диапазона. Добавление профилактических иммуносупрессивных препаратов помогло снизить неблагоприятную реакцию на вектор.

Адаптивный дизайн исследования позволил исследователям контролировать дозы для последующих пациентов в исследовании. Это также дало им возможность оценить количество предоставляемого иммунодепрессанта. В результате ученые пришли к выводу, что генная терапия с использованием разовой дозы FLT180a в надлежащей дозе может привести к экспрессии фактора IX в пределах нормы.

Важность образования в области гемофилии

Образование по гемофилии учит пациентов и их семьи о преимуществах генной терапии, особенно генной терапии вирусных векторов. Вирусные векторы для генной терапии могут оказаться ключом к длительное лечение для этого пожизненного и потенциально смертельного состояния.

Исследования генной терапии с 2020 года показывает, что это лечение может позволить пациентам с гемофилией прекратить заместительную терапию. Кроме того, это указывает на возможность коррекции фенотипа кровотечения. Для людей, живущих с гемофилией, генная терапия может оказаться лечением, которое изменит жизнь.

Генная терапия нового аденоассоциированного вируса (AAV) (FLT180a) позволяет достичь нормальных уровней активности FIX у пациентов с тяжелой гемофилией B (HB) (исследование B-AMAZE)

П. Чоудари1,2, С. Шапиро3, М. Макрис4, Г. Эванс5, С. Бойс6, К. Беседы7, Г. Долан8, У. Рейсс9, М. Филлипс1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, Э. Тадденхэм1, Дж. Кроп10, Г. Шорт11, С. Кар11, А. Смит11, А. Натвани1,2

1Кэтрин Дорманди, Центр гемофилии и тромбоза, Фонд доверия Королевской бесплатной больницы NHS, Лондон, Соединенное Королевство

2Университетский колледж Лондона, Лондон, Великобритания

3Оксфордский центр гемофилии и тромбоза и Оксфордский NIHR BRC, Оксфорд, Великобритания

4Университет Шеффилда, Шеффилд, Соединенное Королевство

5Больница Кент и Кентербери, Кентербери, Великобритания

6Университетская больница Саутгемптона, Саутгемптон, Великобритания

7Центр комплексной помощи при гемофилии Ньюкасла, Ньюкасл, Великобритания

8Фонд здравоохранения Гая и Св. Томаса, Лондон, Соединенное Королевство

9Детская исследовательская больница Сент-Джуд, Мемфис, США

10Фрилайн, Бостон, США

11Фрилайн, Стивенэйдж, Великобритания

Ключевые данные

На этом рисунке показан состав вектора FLT180a (левая панель) и в пробирке эффективность трансдукции капсида AAVS3 (правая панель). Вектор состоит из рационально сконструированного синтетического тропного капсида печени человека (AAVS3), мощного промотора, специфичного для печени с оптимизированными интронами, и оптимизированного по кодонам падуанского варианта гена FIX. В первичной культуре клеток гепатоцитов капсид AAVS3 демонстрирует эффективность трансдукции, которая в 4 раза выше, чем у следующего по эффективности капсида, AAV3.

Основная цель исследования фазы 180/1 FLT2a заключалась в оценке безопасности и эффективности вектора у пациентов с гемофилией В от умеренной до тяжелой, без заболевания печени или нейтрализующих антител к капсиду AAVS3. Для достижения целевых уровней экспрессии FIX 70-150% использовался адаптивный режим дозирования (правая панель), начиная с 2 пациентов при минимальной дозе 4.5 × 10.11 vg / кг и корректировка последующих доз для оптимизации экспрессии FIX при минимальном риске тромбоза. 3 пациента, которым вводили последнюю дозу исследования, 9.75 x 1011 вг / кг, достигли уровня FIX в пределах нормы.

СВЯЗАННОЕ СОДЕРЖАНИЕ

Фото товара

Please enable the javascript to submit this form

При поддержке образовательных грантов Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics и uniQure, Inc.

Необходимый SSL