Долгосрочные результаты векторного генома и иммуногенность переноса гена AAV FVIII в модели гемофилии А у собак
Основные моменты виртуального конгресса ISTH 2020

Долгосрочные результаты векторного генома и иммуногенность переноса гена AAV FVIII в модели гемофилии А у собак

Пол Бэтти1, Чунг-Риул Син2, Джастин Ишида2, Аомей Мо1, Бриджит Йейтс2, Кристин Браун1, Лорианна Харпелл1, Эбби Пендер1, Крис Б. Рассел2, София Сардо Инфирри1, Ричард Торрес2, Эндрю Винтерборн3, Сильвия Фонг2, Дэвид Лилликрэп1

1Кафедра патологии и молекулярной медицины, Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада.

2BioMarin Pharmaceutical, Новато, Калифорния, США.

3Служба ухода за животными, Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада.

Ключевые данные

Не наблюдалось значительного различия FVIII: C со временем у животных, которые ответили на лечение (n = 6).

Диаграмма обобщает активность FVIII у 8 собак, которым вводили собачий AAV с удаленным B-доменом FVIII (AAV-cFVIII). Активность FVIII измеряли в криоконсервированных образцах плазмы с использованием как одностадийных (OSA), так и хромогенных (CSA) анализов, с объединенной нормальной плазмой собак в качестве стандарта. Устойчивая, стабильная экспрессия FVIII, полученного из печени, наблюдалась> 10 лет после однократной инфузии AAV-BDD-cFVIII у 6 из 8 животных. В таблице сравниваются результаты OSA и CSA, демонстрирующие более высокие значения OSA, как показано в исследованиях на людях. При оценке в течение 9–12 лет для 6 собак, которые ответили, активность FVIII: C варьировалась от 1.7% -8.6% (CSA) и 4.4% -14.9% (OSA).

Репрезентативные графики, показывающие наличие нейтрализующих антител (NAb) у собаки, которым вводили AAV2 (желтый), AAV6 (розовый) и AAV8 (зеленый). У необработанных контрольных собак (n = 11) не было обнаружено никаких исходных нейтрализующих капсид антител. Некоторая перекрестная реактивность наблюдалась для недозированных капсидов у обработанных животных, и никакой значительной реактивности для AAV5 не наблюдалось в любой тестируемый момент времени. Хотя титр NAb со временем снижался, к концу исследования сохранялась значительная активность NAb, потенциально предотвращая повторное дозирование с тем же серотипом AAV.

СВЯЗАННОЕ СОДЕРЖАНИЕ