Hiperactivitatea factorului IX Padua (R338L) depinde de activitatea factorului VIIIa a cofactorului

Hiperactivitatea factorului IX Padua (R338L) depinde de activitatea factorului VIIIa a cofactorului

JCI Insight (06) Vol. 20, nr. 2019. Samelson-Jones, Benjamin J.; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A.; și colab.

Varianta hiperactivă a variantei IX Padua (FIX-R338L) este evaluată în multiple studii adeno-asociate-virale (AAV) de terapie genică direcționată hepatic pentru pacienți cu hemofilie B. Această variantă specifică ridicată a activității poate permite o dozare redusă a vectorului relativ la FIX-WT și potențial redus de hepatotoxicitate legată de AAV, oferind în același timp beneficii clinice. Cu toate acestea, deoarece mecanismul biochimic al hiperactivității acestei variante nu este bine definit, există întrebări de siguranță legate de coagularea nereglementată și potențialul complicațiilor trombotice. Autorii au comparat proteinele recombinante purificate ale variantelor FIX-WT și FIX-R338L pentru a evalua diferențele de activitate enzimatică și de coagulare, activare, inactivare și dependență de cofactor. Rezultatele obținute în urma studiilor efectuate pe sisteme pe bază de proteine ​​purificate și plasmatice sugerează o reglare moleculară similară a FIX-R338L și FIX-WT și demonstrează că hiperactivitatea FIX-R338L derivă dintr-o interacțiune sporită cu FVIIIa, care duce la activarea accelerată a FX. Mecanismul de activare alosterică îmbunătățită a FIXa-R338L de FVIIIa (în raport cu FIX-WT) pentru câștigul funcției asociate cu această variantă ajută la reducerea preocupărilor de siguranță ale potențialelor complicații trombotice în contextul genei B a hemofiliei clinice B studii de terapie.

Link Web