Impactul imunității preexistente asupra farmacodinamicii non-clinice a terapiei bazate pe gene AAV5

Impactul imunității preexistente asupra farmacodinamicii non-clinice a terapiei bazate pe gene AAV5

Terapia moleculară: metode și dezvoltare clinică (06/14/19) Vol. 134, P. 440. Long, Brian R.; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; și colab.

Datele obținute din studii preclinice și clinice au arătat că anticorpii de neutralizare preexistenți ai proteinelor adiacente asociate cu virusul adeno (AAV) pot limita eficacitatea terapeutică a terapiei genice mediate de AAV. Folosind maimuțe cynomolgus cu diferite niveluri pre-doză de neutralizare a anticorpilor anti-AAV și inhibitori de transducție non-anticorp, cercetătorii au analizat farmacodinamica transferului genic mediat de AAV5 și expresia transgenă FVIII după tratamentul cu o singură doză de valoctocogen roxaparvovec (BMN 270, an Vector de terapie genică bazată pe AAV5 care codifică FVIII uman șters de domeniul B [FVIII-SQ]). Proiectarea experimentală a cuprins 4 grupuri diferite de maimuțe bazate pe prezența sau absența anticorpilor totale AA5 (TAb) și / sau inhibarea detectării transductiei AAV5 (TI) determinate într-o analiză bazată pe celule. Toate animalele au fost perfuzate cu aceeași doză de BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Prezența anticorpilor anti-AAV5 de neutralizare a fost asociată cu reducerea de aproximativ 75% a concentrației plasmatice FVIII-SQ Cmax în comparație cu controalele non-imune. În schimb, prezența numai a inhibitorilor de transducție fără anticorp nu a fost asociată cu o reducere a FVIII-SQ Cmax în raport cu controalele. Autorii au raportat că mai multe animale cu anticorpi de neutralizare AAV5 preexistenți aveau niveluri de expresie transgenă comparabile cu animale non-imune de control. Datorită dimensiunii mici a eșantionului, nu a fost posibil să se obțină praguri generalizabile pentru nivelurile de anticorpi AAV5 și plasmă detectabilă FVIII-SQ. Evaluarea ulterioară în studiile clinice va ajuta la determinarea dacă există un prag pentru nivelurile de anticorpi AAV5 și eficacitatea terapeutică.

Link Web